導(dǎo)語：老年晚期腫瘤患者蓄積中毒的藥學(xué)監(jiān)護(hù)一文來源于網(wǎng)友上傳，不代表本站觀點，若需要原創(chuàng)文章可咨詢客服老師，歡迎參考。

摘要:目的探討臨床藥師在1例嗎啡緩釋片致老年晚期腫瘤患者蓄積中毒藥學(xué)監(jiān)護(hù)中的作用。方法臨床藥師查閱文獻(xiàn)及藥品說明書，總結(jié)阿片類藥物的使用風(fēng)險、中毒解救措施，以及老年腫瘤患者鎮(zhèn)痛藥物的選擇方案，分析嗎啡緩釋片致該例患者蓄積中毒的原因，提出解救措施，并協(xié)助臨床醫(yī)師調(diào)整用藥方案。結(jié)果經(jīng)臨床藥師分析，嗎啡蓄積中毒可能由患者腎功能不全導(dǎo)致，建議臨床醫(yī)師調(diào)整鎮(zhèn)痛方案及納洛酮治療方案。臨床醫(yī)師接受建議，患者調(diào)整鎮(zhèn)痛方案后的中毒癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。結(jié)論臨床藥師結(jié)合藥學(xué)專業(yè)特點，開展用藥分析，優(yōu)化藥物治療方案，可確?；颊哂盟幇踩⒂行?。

關(guān)鍵詞:嗎啡緩釋片;蓄積;中毒;藥學(xué)監(jiān)護(hù);臨床藥師

嗎啡為阿片受體激動劑，多用于晚期腫瘤患者的鎮(zhèn)痛，可提高患者的生活質(zhì)量，減少痛苦感，但嗎啡中毒時有發(fā)生，尤其對于老年及肝、腎功能受損的晚期腫瘤患者，更應(yīng)注意嗎啡類藥物引起的蓄積中毒。現(xiàn)報道我院臨床藥師通過參與1例嗎啡緩釋片致老年晚期膀胱癌患者蓄積中毒原因的分析及鎮(zhèn)痛方案的討論，旨在促進(jìn)老年患者安全用藥。

1病例介紹

患者，男，87歲，于2周前無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢水腫、氣緊、全身乏力，稍活動即感氣緊，于2019年12月2日入院。既往史:高血壓史17年，長期口服厄貝沙坦片，血壓控制在140～150/70～80mmHg(1mmHg=0．133kPa);前列腺癌病史17年，行雙側(cè)睪丸切除術(shù)，術(shù)后給予醋酸阿比特龍片及地塞米松片，病情相對平穩(wěn)。1個月前突發(fā)急性腦梗死，經(jīng)抗血小板、降壓、調(diào)脂、建立側(cè)支循環(huán)等治療后癥狀緩解，但有間斷血尿現(xiàn)象。入院查體示，體溫36．3℃，脈搏67次/分，呼吸20次/分，血壓161/68mmHg，心率67次/分，身高172cm，體質(zhì)量78kg;雙下肢重度凹陷性水腫，左側(cè)明顯，雙腿皮膚稍發(fā)紅，皮溫未升高，其余未見異常。入院診斷:“1．雙下肢水腫原因待查，心源性水腫?低蛋白血癥?前列腺癌伴雙側(cè)髂血管淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移?2．高血壓3級高危。3．腦梗死。4．慢性心功能不全(心功能Ⅲ級)。5．前列腺癌?！?/p>

2藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者入院后完善相關(guān)檢查，腹部增強(qiáng)電子計算機(jī)斷層掃描(CT)示:膀胱腔內(nèi)見6．0cm×4．8cm軟組織密度腫塊影，考慮膀胱癌。與2019年3月1日CT結(jié)果比較，病變增大，腹主動脈及雙側(cè)髂血管旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，繼發(fā)雙側(cè)輸尿管腎盂積液。頸動脈、下肢動靜脈彩超示:雙側(cè)頸動脈、雙下肢動脈粥樣硬化斑。胸部增強(qiáng)CT示:慢性支氣管炎、肺氣腫改變。單光子發(fā)射計算機(jī)斷層成像術(shù)(SPECT)全身骨顯像示:右側(cè)鎖骨肩峰端表現(xiàn)，考慮良性可能性大。CT冠狀動脈造影示:冠狀動脈重度粥樣硬化，冠狀動脈左前降支(LAD)近段單發(fā)重度狹窄，心臟稍增大，升主動脈擴(kuò)張，心包少許鈣化。予降壓、改善腦循環(huán)、調(diào)脂、利尿、護(hù)胃、抗感染等對癥支持治療，藥物治療方案見表1。入院第8日，患者訴全身骨骼疼痛，雙肩關(guān)節(jié)疼痛明顯，予對乙酰氨基酚對癥治療。第9日，患者訴疼痛緩解不明顯，夜間疼痛難以入睡，自訴疼痛數(shù)字評價量表(NRS)評分10分，將鎮(zhèn)痛方案更換為鹽酸曲馬多緩釋片0．1mg，每日2次;當(dāng)日下午訴服用后出現(xiàn)惡心不適感。將鎮(zhèn)痛方案更改為硫酸嗎啡緩釋片(商品名美施康定，北京萌蒂制藥有限公司，批號為1901083)30mg，睡前1次。第10日晨，患者訴疼痛好轉(zhuǎn)，能安靜睡眠，繼續(xù)使用該鎮(zhèn)痛方案。第11日下午，患者開始出現(xiàn)嗜睡，臨床藥師建議立即停用硫酸嗎啡緩釋片，換成氟比洛芬凝膠貼膏1貼，外用，必要時給予止痛治療，醫(yī)師采納建議，由于患者持續(xù)嗜睡故未使用任何藥物。第12日，患者持續(xù)嗜睡，且出現(xiàn)血壓降低、呼吸抑制、瞳孔縮小等嗎啡中毒癥狀，立即采取解救措施。臨床藥師建議靜脈推注納洛酮0．4mg拮抗嗎啡中毒癥狀，給予尼可剎米1．125g興奮呼吸，若中毒癥狀緩解不佳，可將納洛酮用量增至0．8mg，醫(yī)師采納。第13至14日，患者仍嗜睡，拍打能睜眼，將納洛酮用量增至0．8mg，靜脈滴注后睜眼次數(shù)增加，輸注完成后很快再次陷入昏睡。第15日，家屬訴患者使用納洛酮注射液后出現(xiàn)短暫四肢抖動，要求停用，僅給予補(bǔ)液、抗感染等治療。第17日，患者中毒癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，神志清楚，呼之可應(yīng)。第20日，患者神志清楚，雙側(cè)瞳孔恢復(fù)正常，繼續(xù)后續(xù)治療，鎮(zhèn)痛藥物及NRS評分見表2。

3討論

3．1嗎啡中毒原因分析

患者因素:入院完善檢查后診斷為膀胱癌，病灶較前有所增大，存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，患者及其家屬選擇姑息治療，第8日自訴全身疼痛，無法入睡，NRS評分為10分，有使用鎮(zhèn)痛藥物的指征，故按階梯給予鎮(zhèn)痛藥物。但患者年紀(jì)較大，機(jī)體對藥物的吸收、代謝、排泄能力降低，易誘發(fā)藥品不良反應(yīng)(ADR)[1]。我國每年有近260萬人因ADR住院，其中老年患者占23．6%[2]。該患者肝功能正常，由于感染加重，腎功能處于下降狀態(tài)?；颊呷朐旱?日肌酐清除率為49mL/min，第12日為22mL/min，期間未監(jiān)測腎功能。臨床藥師查閱文獻(xiàn)、藥品說明書等，發(fā)現(xiàn)腎功能下降時嗎啡及其代謝物6－葡萄苷酸代謝物M6排泄延緩，易在體內(nèi)蓄積，將引發(fā)ADR，主要表現(xiàn)為嗜睡、呼吸抑制、縮瞳、血壓下降等[3－4];硫酸嗎啡緩釋片藥品說明書中明確老年患者慎用。因此，臨床藥師認(rèn)為患者的年紀(jì)較大、腎功能下降是導(dǎo)致其嗎啡體內(nèi)蓄積中毒的主要原因。藥物因素:老年人通常合并多種慢性疾病，聯(lián)合用藥數(shù)量增加，ADR發(fā)生率也升高。嗎啡口服給藥后，在肝臟中轉(zhuǎn)化成主要代謝物[5]。很多藥物在肝臟中代謝，易相互影響，尤其是苯二氮類藥物或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑，與這類藥物合用可能導(dǎo)致深度鎮(zhèn)靜、呼吸抑制、昏迷和死亡，若聯(lián)用，建議將劑量和持續(xù)時間限制在最低限度，并嚴(yán)密觀察患者的呼吸等生命體征變化。本案例中，患者用藥中未發(fā)現(xiàn)與嗎啡存在明顯相互作用的藥物，但老年人群往往合并多種慢性病，治療過程中發(fā)生潛在不適當(dāng)用藥及ADR的風(fēng)險較高。因此，臨床藥師建議根據(jù)《中國老年人潛在不適當(dāng)用藥判斷標(biāo)準(zhǔn)(2017年版)》[6]和AGSBeersCriteria[7]精簡高齡患者的處方，確保用藥安全。

3．2阿片類藥物使用風(fēng)險分析

部分阿片類藥物尤其是嗎啡、美沙酮和芬太尼均有免疫抑制、減少自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用和破壞中性粒細(xì)胞的趨化作用。DUBLIN等[8]發(fā)現(xiàn)，與未使用阿片類藥物者相比，使用阿片類藥物者發(fā)生社區(qū)獲得性肺炎的風(fēng)險增加了38%。WIESE等[9]發(fā)現(xiàn)，侵襲性肺炎球菌患者與使用阿片類藥物具有相關(guān)性，其中長效、強(qiáng)效阿片類藥物(如嗎啡、可待因、羥考酮、氫嗎啡酮、芬太尼)高劑量使用與疾病相關(guān)性較明顯。WIESE等[10]比較了使用不同阿片類藥物嚴(yán)重感染的住院率，發(fā)現(xiàn)羥考酮使用者的感染率明顯低于嗎啡使用者。因此，臨床醫(yī)師可將增加嚴(yán)重感染風(fēng)險視作阿片類藥物的潛在ADR。

3．3阿片類藥物中毒解救措施

阿片類藥物中毒會對多種組織器官造成致命威脅，要及時使用阿片受體拮抗劑和對癥支持治療。患者出現(xiàn)嗜睡、呼吸短促、血壓降低、針尖狀瞳孔等中毒癥狀時，給予納洛酮0．4mg+0．9%氯化鈉注射液10mL，但癥狀緩解不佳，臨床藥師建議將納洛酮用量增至0．8mg加入5%葡萄糖注射液250mL靜脈滴注，呼吸抑制癥狀逐漸緩解。阿片類藥物的半衰期通常比納洛酮長，且患者服用緩釋制劑，可采用納洛酮連續(xù)靜脈輸注。臨床藥師通過查閱文獻(xiàn)和藥品說明書發(fā)現(xiàn)，納洛酮常用劑量為0．4～2．0mg+0．9%氯化鈉注射液10mL，靜脈注射。當(dāng)患者存在自發(fā)通氣時，納洛酮較合適的初始劑量為0．4mg，且給藥劑量應(yīng)每隔幾分鐘上調(diào)1次，直到呼吸頻率達(dá)12次/分或以上;呼吸暫?；颊邞?yīng)接受較高初始劑量的納洛酮(0．2～1．0mg);心臟、呼吸驟?；颊邞?yīng)至少給予2mg納洛酮。若患者給予5～10mg后癥狀還未緩解，應(yīng)重新考慮診斷[11]。

3．4老年腫瘤患者鎮(zhèn)痛藥物選擇

《癌癥疼痛診療規(guī)范(2018年版)》指出，應(yīng)首先遵循常規(guī)、量化、全面、動態(tài)的原則評估患者的疼痛情況，根據(jù)疼痛情況按口服、階梯、個體化等原則選擇鎮(zhèn)痛藥物[12]。臨床藥師建議老年患者在使用阿片類藥物時，可根據(jù)給藥途徑、起效時間、作用持續(xù)時間、與其他藥物的相互作用、共存內(nèi)科疾病、對ADR的敏感性合理選擇藥物。吞咽困難的患者可選擇有液體劑型的藥物(如氫嗎啡酮、嗎啡、羥考酮)或透皮貼劑(如芬太尼、丁丙諾啡);既往未使用過阿片類藥物的患者應(yīng)避免使用貼劑;認(rèn)知功能障礙、記憶衰退患者可使用長效藥物、口服控釋劑型(如嗎啡、羥考酮)或貼劑(如芬太尼、丁丙諾啡);腎功能障礙患者應(yīng)減量使用經(jīng)腎臟清除的阿片類藥物(如氫嗎啡酮、嗎啡、羥考酮)，或使用不經(jīng)腎臟清除的藥物(如丁丙諾啡、芬太尼)。推薦成人患者滴定初始給藥劑量，當(dāng)調(diào)整到安全、有效的劑量時，可換成等效劑量的長效阿片類鎮(zhèn)痛藥[13]。

3．5小結(jié)

臨床藥師分析患者嗎啡中毒原因，調(diào)整解救方案，探討鎮(zhèn)痛藥物的合理使用，建議老年或肝、腎功能異常患者使用阿片類藥物時應(yīng)更加注意藥物的安全性，可采取個體化給藥方案，用藥期間嚴(yán)密監(jiān)測患者的生命體征，確保用藥安全。臨床藥師結(jié)合藥學(xué)專業(yè)特點，開展用藥分析，優(yōu)化藥物治療方案，可確?；颊叩挠盟幇踩⒂行А?/p>

作者：廖世莉 田方圓 秦舟 王治丹 徐珽 單位：四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部