導(dǎo)語：中醫(yī)藥治療肝纖維化研究一文來源于網(wǎng)友上傳，不代表本站觀點，若需要原創(chuàng)文章可咨詢客服老師，歡迎參考。

肝纖維化（Hepaticfibrosis，HF）的定義從分子生物學(xué)方面來講是由于各種細(xì)胞因子所導(dǎo)致的基因表達(dá)調(diào)節(jié)異常，即ECM基因表達(dá)增強(qiáng)，降解ECM的酶類基因表達(dá)下降。肝纖維化是慢性肝病到肝硬化的一個中間環(huán)節(jié)，臨床上很難將其分開。近年來的研究表明，如果能通過一定的治療或直接抑制ECM的形成并（或）促其降解，那么已經(jīng)形成的肝纖維化甚至早期肝硬化是可以逆轉(zhuǎn)的。近年來，由于分子技術(shù)的不斷發(fā)展，對肝纖維化的發(fā)生機(jī)制有了新的認(rèn)識和進(jìn)一步的探討。然而，目前西醫(yī)對于抗纖維化療效尚不確切，還有毒副作用，因此，為了解決這一問題，很多學(xué)者開始研究并發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥在抗肝纖維化治療中有著明顯的優(yōu)勢，展示了抗肝纖維化的良好前景。本文主要從與肝纖維化發(fā)生發(fā)展的相關(guān)信號通路及中醫(yī)藥治療來綜述其研究進(jìn)展。

1HF的發(fā)生機(jī)制

HF是一個復(fù)雜的過程，在全球范圍內(nèi)，HF的最常見病因是病毒感染（慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎）及酒精性肝損傷［1］；其他還有藥物與毒物、血吸蟲、代謝和遺傳、膽汁淤積、自身免疫性肝病等原因。其形成機(jī)制主要由于各種損傷因素長期刺激肝臟，持續(xù)激活了肝竇內(nèi)肝星狀細(xì)胞，從而使得膠原等ECM成分代謝失衡，降解小于生成，促使肝臟ECM沉積與組織結(jié)構(gòu)重構(gòu)，進(jìn)而形成肝纖維化［2］。1.1與HF發(fā)展有關(guān)的細(xì)胞-肝星狀細(xì)胞（HSCs）。目前，臨床及動物實驗研究主要圍繞HSC的激活來進(jìn)行，認(rèn)為HSC的持續(xù)激活是HF發(fā)生、發(fā)展的主要原因，肝星狀細(xì)胞激活以后，再分化成肌成纖維細(xì)胞促進(jìn)了HF發(fā)展。HSC的激活主要有兩種方式-自分泌和旁分泌。在正常肝臟中，星狀細(xì)胞參與了視網(wǎng)膜的存儲，通過內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用、細(xì)胞外基質(zhì)的穩(wěn)態(tài)、藥物的解毒、免疫反應(yīng)，以及通過包括肝細(xì)胞生長因子的分裂素的分泌來保存肝細(xì)胞［3］。在肝損傷過程中，來自受損上皮細(xì)胞、纖維化組織微環(huán)境、免疫和系統(tǒng)代謝失調(diào)、腸道菌群失調(diào)和肝炎病毒的旁分泌信號可以直接或間接誘導(dǎo)星狀細(xì)胞活化，由鄰近的細(xì)胞如巨噬細(xì)胞和受損的肝細(xì)胞產(chǎn)生各種介質(zhì)，從而引起星狀細(xì)胞活化為α-平滑肌細(xì)胞，表達(dá)收縮肌纖維母細(xì)胞，導(dǎo)致血管扭曲，增加血管阻力，從而促進(jìn)門脈高壓。星狀細(xì)胞活化的其他特征包括有絲分裂介導(dǎo)的增殖、由結(jié)締組織生長因子驅(qū)動的纖維生成增加、轉(zhuǎn)化生長因子beta1擴(kuò)增炎癥和免疫調(diào)節(jié)、改變基質(zhì)降解。而活化的HSCs繼續(xù)接受刺激，并采取必要的動作，包括趨化、增殖、ECM合成和收縮。在修復(fù)過程完成后，再將活化的HSCs恢復(fù)到其靜止?fàn)顟B(tài)或細(xì)胞凋亡。然而，慢性肝損傷時，HSCs不斷被激活，導(dǎo)致大量的瘢痕形成，最終導(dǎo)致肝功能衰竭［4-5］。1.2與HF發(fā)展有關(guān)的信號通路。1.2.1轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）/Smad信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路TGF-β信號通路主要作用是通過細(xì)胞生長、增殖、分化、遷移等過程在機(jī)體中表達(dá)。HF是肝細(xì)胞外空間內(nèi)的I型膠原沉積增加的結(jié)果，是所有形式的肝損傷的共同重要標(biāo)志，在HF的發(fā)病機(jī)制中TGF-β1扮演著重要角色。研究表明，TGF-β信號誘導(dǎo)的Smads蛋白家族參與纖維化的發(fā)病過程，SMAD蛋白質(zhì)已經(jīng)被廣泛的研究作為TGF-β1的關(guān)鍵細(xì)胞內(nèi)感受器和轉(zhuǎn)錄因子。在HF的過程中，SMAD3和SMAD4是親纖維化的，而SMAD2和SMAD7是保護(hù)性的。SMAD3的缺失抑制I型膠原蛋白的表達(dá)，阻斷上皮-肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。相反，SMAD2上調(diào)I型膠原蛋白的表達(dá)。SMAD4通過增強(qiáng)SMAD3應(yīng)答啟動子活性，在纖維化疾病中起著至關(guān)重要的作用，而SMAD7則對SMAD3誘導(dǎo)的纖維化產(chǎn)生反作用。有研究表明，肝星狀細(xì)胞中SMAD2和SMAD3的磷酸化均可在肝纖維化組織和細(xì)胞中檢測，結(jié)果SMAD2抑制了SMAD3的磷酸化和核易位，可以保護(hù)SMAD3介導(dǎo)的纖維化反應(yīng)［6-7］。越來越多的證據(jù)表明，TGF-β/SMAD信號通路參與了HF的發(fā)生和發(fā)展。ParkJH等［8］通過實驗研究表明，京尼平苷顯著抑制TGF-β1-inducedmRNA和蛋白表達(dá)的I型膠原蛋白，從而得出京尼平苷可能抑制TGF-β1-inducedEMT從而抑制TGF-β/Smad和ERK-mitogen-activated蛋白激酶（MAPK）信號通路。1.2.2JAKs-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路Janus激酶（JAKs）/信號傳感器和轉(zhuǎn)錄激活（STAT）信號通路是一個重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，激活多種細(xì)胞因子和生長因子，介導(dǎo)多種細(xì)胞過程參與肝纖維化，包括增殖、分化、凋亡和炎癥。有研究報道JAK1是一種本構(gòu)TGF0205RI結(jié)合蛋白，在TGF-0205刺激的幾分鐘內(nèi)，絕對需要以SMAD-獨立的方式磷酸化狀態(tài)。隨著SMADs的激活，tgf-0205也誘導(dǎo)了需要SMAD、denovo蛋白合成和JAK1的貢獻(xiàn)的STAT磷酸化的第2階段，因此JAK1-STAT3和SMAD通路之間的合作對TGF-0205在HF中的作用至關(guān)重要［9］。WangW等［10］實驗研究表明，通過阻斷肝星狀細(xì)胞的JAKs/STAT通路，從而抑制肝星狀細(xì)胞的激活。1.2.3MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路MAPK信號通路家族主要包括細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）、P38、JNK（c-Jun氨基末端激酶）和大絲裂原激活蛋白激酶ERK5/BMK1亞族，其中前3個亞族研究較多。KostadinovaR等［11］實驗研究結(jié)果顯示，GW501516通過磷酸肌蛋白-3激酶/蛋白激酶-c/蛋白激酶-3途徑增加了P38和c-Junn-末端激酶的磷酸化，刺激了HSC的增殖，從而增強(qiáng)了纖維化和炎癥反應(yīng)。從而得出P38和JNKMAPK通路刺激HSCs增殖，闡明了GW501516依賴促進(jìn)肝修復(fù)的機(jī)制。FanHN等［12］探討硫化氫（H2S）對活化肝星狀細(xì)胞（HSCs）和四氯化碳（CCl4）誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠的體外和體內(nèi)效應(yīng)，研究H2S對磷酸-P38、磷-AKt和nf-kb的體外和體內(nèi)表達(dá)。結(jié)果表明外源H2S抑制活化的hsc-t6細(xì)胞，誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯和凋亡。減少磷-P38和增加磷-akt表達(dá)可通過外源H2S介導(dǎo)抗纖維化作用。另外有研究指出，氧化酪氨酸（o-tyr）可通過MAPK/TGF誘導(dǎo)氧化損傷和肝纖維化［13］。1.2.4PI-3K-AKt/PKB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路PI-3K的產(chǎn)物PIP3能調(diào)節(jié)一系列蛋白激酶的活性，對AKt/PKB的活化作用通過自身磷酸化和PDK1的催化作用實現(xiàn)，而活化的AKt/PKB通過磷酸化下游的許多靶蛋白而介導(dǎo)生物學(xué)活性和調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，同時還能抑制凋亡和調(diào)節(jié)細(xì)胞周期。脂肪細(xì)胞因子-瘦素促進(jìn)肝星狀細(xì)胞（HSC）激活（肝纖維化的關(guān)鍵步驟）和肝纖維化。microrna-122（mir-122）是最豐富的肝特異性miRNA，并被證實可以抑制肝纖維化并降低HSC增殖。有實驗研究表明，瘦素抑制mir-122啟動子活性。Forkheadbox蛋白O1（FoxO1）在56左右的位點與mir-122啟動子結(jié)合，從而促進(jìn)mir-122啟動子活性，可以通過serine256的瘦素誘導(dǎo)的FoxO1磷酸化來抑制，表明瘦素在HSCs中抑制了PI3K/Akt/foxO1軸的microrna-122表達(dá)［14］。PengR等［15］研究表明，丹參醇能通過靶向多機(jī)制與PI3K/AKT/mTOR/p70S6K1信號通路相關(guān)的多種機(jī)制發(fā)揮抗纖維化作用。WuL等［16］研究槲皮素的肝損傷通過抑制TGF-β1/Smads信號通路和激活PI3K/Akt信號通路抑制自噬在膽管結(jié)扎（BDL）或CCl4誘導(dǎo)肝纖維化。

2HF的中醫(yī)藥治療

抗HF的治療主要是通過改善患者肝臟功能，從而延緩HF進(jìn)一步向肝硬化、肝癌發(fā)展，同時逆轉(zhuǎn)（或治愈）HF。目前，導(dǎo)致HF的原因很多，靶點尚未明確，單一靶點的藥物治療療效也不明顯，而中醫(yī)藥的快速發(fā)展，已成為國內(nèi)外學(xué)者研究HF防治的熱點，且顯示出明顯的優(yōu)勢和特色。2.1中醫(yī)藥單體治療。黃進(jìn)等［17］研究發(fā)現(xiàn)，與模型組比較，黃芪多糖（APS）各劑量組對CCl4誘導(dǎo)的HF大鼠有著一定的干預(yù)作用，主要表現(xiàn)為血清肝功水平、HF程度明顯降低，肝組織TGF-β1、Smad3、Smad4表達(dá)量顯著降低，Smad7表達(dá)量顯著增高，其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)TGF-β1/Smads信號通路有關(guān)。劉紹能等［18］研究表明，芪術(shù)顆?？赡芡ㄟ^調(diào)控PI3K/Akt信號傳導(dǎo)通路的激活，從而達(dá)到抑制HF的作用。2.2中醫(yī)藥復(fù)方治療。李潔［19］實驗研究認(rèn)為，加味茵陳四逆湯的抗HF作用可能是通過抑制TGF-β1/Smads信號通路的TβRI、Smad3的表達(dá)。徐文洋［20］研究認(rèn)為加味茵芍散主要是通過下調(diào)TGFβ1、Smad3的表達(dá)、阻斷TGF-β1/Smad信號傳導(dǎo)通路來抑制HSC的增殖，從而達(dá)到抗HF的效果。婁瑩瑩等［21］發(fā)現(xiàn)，肝復(fù)健方可能通過抑制Leptin、OB-Rb表達(dá)，進(jìn)而抑制JAK2/STAT3信號通路，從而達(dá)到抗HF的目的。孫潤雪［22］研究認(rèn)為，化濁解毒方改善HF的機(jī)制可能是通過抑制MMP13表達(dá)，促進(jìn)ECM降解，進(jìn)而改善ECM的沉積；同時通過降低HSC中p-ERK、PI3K、p-Akt蛋白的表達(dá)，進(jìn)而阻斷ERK及PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而減輕HSC活化程度。張國梁等［23］研究發(fā)現(xiàn)鱉甲軟肝飲能使CCL4誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化模型肝組織細(xì)胞中的P38MAKP蛋白和mRNA表達(dá)含量顯著降低，可能是通過抑制P38MAKP信號通路的表達(dá)有關(guān)，進(jìn)而達(dá)到抗HF效果。2.3中西醫(yī)聯(lián)合治療。高衍義等［24］發(fā)現(xiàn)虎芪益腎健脾調(diào)肝顆粒合阿德福韋酯治療慢性乙肝肝纖維化可以降低患者血清IL－6、IL－1及IL－13水平、HA、PC－Ⅲ、Ⅳ－C和LN、TNF－α含量，抑制TNF－α、TGF－β1、TIMP－1、PDGF的過度表達(dá)，升高血清IL－2水平，從而發(fā)揮抗HF的作用。郭德洪［25］發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)西醫(yī)處理HF患者相比，恩替卡韋及肝蘇軟膠囊聯(lián)合治療對AST、ALT等肝功能指標(biāo)以及肝纖維化血清指標(biāo)的改善幅度較為明顯。2.4其他療法。孫潔［26］認(rèn)為電針結(jié)合人胚胎間充質(zhì)干細(xì)胞（hEMSCs）移植對酒精性肝纖維化模型大鼠的干預(yù)具有明顯的抗HF作用，可能是通過降低酒精性肝纖維化模型大鼠血清中升高的IGF-Ⅰ、Ⅳ型膠原、MMP-2、TIMP-1含量，改善HF導(dǎo)致的肝細(xì)胞變性、壞死程度，抑制膠原纖維增生及病變肝組織中TGF-β1、TNF-α的高表達(dá)?？椎滤傻龋?7］研究表明針刺通過抑制CCl4致肝纖維化大鼠的PDGF信號通路，減少ECM的沉積，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解，從而起到抗HF的療效。關(guān)鑫［28］研究認(rèn)為電針抗HF的作用機(jī)制可能通過保護(hù)肝細(xì)胞，抑制PDGF-BB及其受體的表達(dá)，下調(diào)ERK蛋白的磷酸化，抑制MAPK/ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進(jìn)而抑制細(xì)胞外基質(zhì)的合成，減少膠原沉積，從而起到治療HF的療效。

3展望

綜上所述，中醫(yī)藥治療HF的研究取得了顯著的進(jìn)展，中西醫(yī)聯(lián)合治療也在不斷研究中，為治療HF提供了多種選擇。但這一研究仍有亟須解決的問題：辨證論治是中醫(yī)的精髓所在，而當(dāng)前中醫(yī)對肝纖維化的辨證分型尚未統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，因此規(guī)范肝纖維化的中醫(yī)辨證分型是我們下一步研究的重點；實驗研究大多使用動物模型，由于個體化差異，使得實驗研究有效的藥物應(yīng)用于臨床未必有效；形成肝纖維化的原因和機(jī)制很多，值得進(jìn)一步探討研究，從而選取有效的治療方案；中西醫(yī)結(jié)合治療，并不是簡單的重復(fù)疊加，如何實現(xiàn)治療效果的最大化值得進(jìn)一步探究。

作者:張先姚 李夢夢 王姣 吳欣 張國梁 單位:1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院