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細胞治療技術作為近年來腫瘤等嚴重疾病治療的主流發(fā)展方向，在包括嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T）領域在內的多個技術分支上均獲得了重要突破，其也成為癌癥和傳染性疾病精準治療的熱門技術。以CAR-T細胞治療為代表的免疫細胞治療技術在全球范圍內得到了廣泛的研究，其市場空間在未來十年將達到千億級別。我國已成為世界上細胞治療臨床研究最活躍的地區(qū)之一，并在部分疾病領域取得了一定的研究成果，有多項研究進入臨床階段。創(chuàng)新是醫(yī)藥企業(yè)發(fā)展的第一動力，作為保護醫(yī)藥企業(yè)創(chuàng)新成果的重要手段，專利申請對于醫(yī)藥企業(yè)來說尤為重要。合理利用專利申請策略能夠更好地保護創(chuàng)新，獲得更大的保護范圍和更長的保護期限，從而獲得利益最大化，進一步鼓勵創(chuàng)新。

專利申請與臨床研究

我國于2021年實施藥品專利鏈接制度，對于上市藥物的相關專利需要在專利信息登記平臺中登記。一般來說，在細胞治療藥物研發(fā)早期，專利以涉及結構的藥物的產品發(fā)明為主；進入藥理研究階段，重點在于對細胞治療藥物的醫(yī)藥用途進行保護；當產品進入臨床階段之前，專利重點涉及細胞治療藥物制劑、制備方法、治療方法等。專利的申請時機主要由以下幾種情況：提前申請，主要是針對目前的研究熱點，在存在非常嚴峻的技術競爭時所采用的一種方案。適時申請，應當注意市場調查和商品上市的可行性研究等工作，關注競爭對手的研究現(xiàn)狀，以免競爭對手提前申請，被他人搶占先機。延遲申請，對于尚未開發(fā)的新的免疫細胞治療技術領域，當企業(yè)進行了開拓式研究時，可以采用秘而不宣，等待特定時機，再提出專利申請的策略。相比較于化學藥，包括免疫細胞治療技術在內的生物藥產品類專利申請由于被仿制的難度更大，因此盡早申請專利的需求不明顯。為了獲得更長的專利保護期，申請人傾向于較晚地提交專利申請。一些申請人在申報臨床項目前才會提交專利申請。例如，凱特制藥公司Yescarta的核心專利申請日為2015.02，優(yōu)先權日為2014.02，其臨床項目NCT02348216的開始時間為2015.01.28，在同年12月凱特制藥公司在ASH年會上公布CAR-T療法的臨床數(shù)據(jù)。緊接著，在2016年5月申請了另外兩個專利WO2016US34885和WO2016US34888，同年6月KTE-C19獲得優(yōu)先藥物資格。可見，凱特制藥公司的專利申請是隨著臨床項目的進行逐漸展開的。在臨床藥物Yescarta在2017年上市的時候，凱特制藥公司的核心專利尚未結案。另一種申請模式是在藥物研發(fā)過程中及時申請專利。例如，南京傳奇的臨床項目NCT03758417的開展時間是2019年1月，涉及的專利CN201780031233申請日為2017.08.10，優(yōu)先權日為2016.08.10，公開日為2019.01.04。其專利申請要早于臨床項目的開始時間。分析這一現(xiàn)象的原因，可能是由于從2015年開始，CAR-T細胞治療領域進入了快速發(fā)展時期。各大醫(yī)藥企業(yè)和科研機構對于CAR-T領域的技術研究逐漸深入并日趨成熟。免疫細胞治療領域的相關臨床試驗快速增加，行業(yè)競爭激烈。在這一時期，為了防止專利的發(fā)明構思被搶先申請，從而導致自己的核心專利即便具有新穎性，但仍可能因為創(chuàng)造性原因無法得到授權，南京傳奇在臨床項目開展以前提前三年的時間即進行了專利申請。此外，對于免疫細胞治療領域平臺型的專利一般予以及時申請。例如南京傳奇的專利CN2015107335852，其申請日為2015.11.02，具體涉及基于單域抗體的雙特異性嵌合抗原受體及其應用，采用了新的技術構思設計了新的技術方案，該公司認為上述專利屬于平臺型專利。因此，南京傳奇就上述專利提出了優(yōu)先審查，上述專利在2018年3月20日進入優(yōu)先審查，在2018年4月23日被授予專利權。因此，各大醫(yī)藥企業(yè)在把握專利申請的時機時需要考慮以下問題：（1）研究方向是不是開拓性方向；（2）研究領域是不是前沿領域，技術方案是否具有較強的前瞻性，沒有其他相同的在研項目；（3）研究內容是否基于現(xiàn)有技術情況可以很容易得到，并成功預期其結果，相對于現(xiàn)有技術是否具有很高的創(chuàng)造性高度。醫(yī)藥生物領域，尤其是免疫細胞治療領域的技術方案的非顯而易見性較強，技術效果難以預期，在技術方案尚未被公開時難以被搶占申請。在充分調研和分析的基礎上，如果在研項目具有很高的原創(chuàng)性和前瞻性，并且并未存在相同或相似的在研項目的基礎上，為了獲得更長的專利保護期，各大醫(yī)藥企業(yè)可以選擇在臨床項目以前再申請專利。但是，需要注意的是，生物藥，尤其是免疫細胞治療領域的研究進展快速，在選擇申請時機時需要考慮整體行業(yè)的研究進展和現(xiàn)有技術情況。

專利的快速審查通道

為了推動生物醫(yī)藥產業(yè)的發(fā)展，臨床試驗和藥物審批速度也在加快，這導致一些項目的專利申請審查速度落后于臨床試驗和藥物審批進程。以Kite公司的Yescarta和Tecartus為例，上述兩款治療方法目前已經通過FDA審批，在美國上市。然而，上述項目的相關美國專利目前仍處于審查中，尚未結案。中國醫(yī)藥企業(yè)在CAR-T領域也有多個進入臨床II期的項目。由于各公司對于臨床項目涉及的專利的申請時間各不相同，因此，臨床項目的專利審查情況目前的數(shù)據(jù)不具有統(tǒng)計學意義。然而，通過分析上述已經檢索到的專利審查情況，依然能夠說明一些問題。具體案例情況如下：1.Miltenyi生物技術公司的臨床項目NCT03321123涉及兩個專利，均處于等待實審提案階段，情況如下：CN2016800445962的申請日為2016.06.12日，優(yōu)先權日為2015.06.12，申請于2018.09.28公開；CN2016800702213的申請日為2016.10.07，優(yōu)先權日為2015.10.09，申請于2018.11.09公開，2021.12.07被授予專利權。2.南京醫(yī)科大學的臨床項目NCT03598179涉及的專利CN201811201166.4申請日為2018.10.16，公開日為2019.02.01，2021.05.28被授予專利權。3.南京傳奇的臨床項目NCT03758417涉及的專利CN201780031233.X申請日為2017.08.10，優(yōu)先權日為2016.08.10，公開日為2019.01.04。該申請于2020.06.09進入優(yōu)先審查程序，審查員于2020.07.01發(fā)出一通，2020.09.02停止優(yōu)先審查，2021.04.02被授予專利權。4.上海明聚生物技術（藥明朱諾關聯(lián)公司）的臨床項目NCT04089215涉及的專利為CN2015800587850，申請日為2015.08.28，優(yōu)先權日為2014.08.28，公開日為2017.07.04。該申請于2017.09.07日進入實審階段，審查員于2020.06.10發(fā)出一通，2021.12.21被授予專利權。5.上海優(yōu)卡迪公司的臨床項目NCT03196830涉及三個專利，均已授權，具體如下：CN201610224832.0申請日為2016.04.12，公開日為2016.09.21。該申請于2016.09.28進入實審階段，審查員于2018.10.12發(fā)出一通，2019.07.02被授予專利權；CN201610326101.7申請日為2016.05.17，公開日為2016.09.21。該申請于2016.09.28進入實審階段，審查員于2018.10.30發(fā)出一通，2019.04.30被授予專利權；CN201610327646.X申請日為2016.05.17，公開日為2016.09.21。該申請于2016.09.28進入實審階段，審查員于2018.10.30發(fā)出一通，2019.04.02被授予專利權。6.宣武醫(yī)院的臨床項目NCT03902197涉及的專利為CN201810068562.8，申請日為2018.01.27，公開日：2018.05.11。該申請于2018.05.23進入實審階段，2018.12.07進入優(yōu)先審查，審查員于2018.12.29發(fā)出一通，2019.08.16被授予專利權。不同的臨床項目所涉及的專利的審查周期差異很大，有些專利審查周期約為2~3年，有些專利審查周期約為6-10個月。針對這一現(xiàn)象，國內申請可以通過一些快速審查通道進行快速審查，發(fā)明專利的快速審查通道有兩個：專利優(yōu)先審查和通過知識產權保護中心遞交申請。優(yōu)先審查：專利優(yōu)先審查的對象是發(fā)明、實用新型和外觀設計，專利必須為電子申請且已經進入相關專利進程，并滿足優(yōu)先審查的理由，具體參見《專利優(yōu)先審查管理辦法》。知識產權保護中心：知識產權保護中心案件的對象為發(fā)明、實用新型和外觀設計，不同知識產權保護中心涉及領域不同，醫(yī)藥企業(yè)和創(chuàng)新主體在利用保護中心通道進行專利申請時需要在提出申請的知識產權保護中心備案，提出時間是在專利申請之前。與優(yōu)先審查相比，通過知識產權保護中心進行專利申請的案件審理周期更短，對于發(fā)明專利，審查周期約為3~6個月，申請人可以選擇相應的知識產權保護中心，利用政策紅利實現(xiàn)快速授權的目的。各個公司在中國的專利申請可以分為兩大類，一類是正常申請的案件，一類是進入加快程序的案件。正常申請的案件基本可以分為國內申請和PCT進入中國國家階段的申請。正常程序進行專利申請的發(fā)明通常其審查周期較長，如果企業(yè)出于自身產品營銷和專利申請策略考慮，不希望相關專利快速審查、快速授權，相關專利可以通過正常申請進行審查程序。然而，如果企業(yè)基于自身產品與專利的保護相匹配的目的進行考慮，希望通過加快程序進行快速審查，可以通過優(yōu)先審查程序進行專利審查。通過優(yōu)先審查程序的專利申請通常時間更短，例如宣武醫(yī)院的臨床項目NCT03902197涉及的專利申請日為2018年，同年進入優(yōu)先審查，隨后一個月內審查員就已經發(fā)出了一通，并于次年7月被授予專利權。

小結

藥物的臨床試驗和專利審查的理想結果是藥物獲得上市許可的同時相關專利被授予專利權。對于國內申請人來說，要獲得上述理想結果需要考慮以下幾個問題：首先，選擇合適的申請時間。根據(jù)自身研究進展結合相關研究領域的發(fā)展情況決定專利申請的時間。對于開拓性發(fā)明和具有很高創(chuàng)造性且難以被搶先申請的發(fā)明，可以根據(jù)需要與臨床項目同步展開專利的申請工作。其次，隨著臨床項目的展開隨時調整專利的審查狀況?？梢猿浞掷每焖賹彶橥ǖ?，獲得與臨床試驗和藥物審批程序相適應的專利審查速度。對于臨床項目進展快速，繼續(xù)獲得專利授權的發(fā)明可以通過知識產權保護中心或優(yōu)先審查通道進行專利申請。對于急需搶占的研究領域，上述優(yōu)先審查通道同樣可以保證快速審查，快速授權。最后，國外有經驗的公司會控制在獲得藥物審批許可的同時獲得專利權。例如：在專利審查過程中，對于臨床速度較快，希望盡快授權的專利，可以在母案申請中，盡量根據(jù)審查員的意見進行修改并縮小權利要求的保護范圍，加速母案授權的過程。同時可以在后續(xù)的分案申請中通過權利要求的修改爭取更大的保護范圍。對于臨床進展較慢，臨床結果尚不明確的項目，涉及的專利可以通過分案申請盡量延后專利獲得授權的時間，以避免專利過早地被其他醫(yī)藥企業(yè)挑戰(zhàn)或無效，最終獲得盡可能大的專利保護。通過上述方法，國內醫(yī)藥企業(yè)在專利申請和審查過程中，可以充分考慮企業(yè)自身情況和相關領域的研究現(xiàn)狀，選擇多種申請和審查策略，確保專利及時獲得授權，充分保證自身的專利權。

作者：張智賢