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心力衰竭患者在經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)的三聯(lián)（地高辛、ACEI和利尿劑）治療，對可能祛除的導(dǎo)致心力衰竭惡化的原因也得到糾正以后，其心力衰竭的癥狀仍然反復(fù)發(fā)作或持續(xù)存在，則稱為頑固性心力衰竭或難治性心力衰竭（Refractoryheartfailure，RHF）。此類患者多是心肌病變進(jìn)入了不可逆階段。近年來西醫(yī)對RHF發(fā)生發(fā)展機(jī)制有了深刻認(rèn)識，但療效并不顯著，而中西醫(yī)結(jié)合治療擴(kuò)寬治療途徑，成為治療的新趨勢。現(xiàn)就近幾年的中西醫(yī)治療RHF進(jìn)展作一綜述。

[關(guān)鍵詞]難治性心力衰竭；中西醫(yī)結(jié)合

1西醫(yī)進(jìn)展

RHF的病理生理[1]歸納為：(1)嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾患；如冠心病心肌缺血嚴(yán)重、高心病高血壓未能控制、心律失常未得到控制等；(2)內(nèi)分泌機(jī)能失調(diào)；(3)心臟受體異常變化；(4)難以糾正的電解質(zhì)紊亂；(5)氧自由基增加；(6)微循環(huán)障礙。

1.1洋地黃RADIANCE和PROVED研究表明嚴(yán)重心力衰竭、胸部X線心臟增大以及NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ級心力衰竭病人對洋地黃的長期應(yīng)用具有很好的效果[2]。在嚴(yán)重心肌病變特別是一些心力衰竭的基礎(chǔ)心臟疾患發(fā)展到不可逆的程度時，洋地黃的中毒量和治療量非常接近，此時選用小量快速的洋地黃制劑可能會減少中毒的可能性。

1.2腎上腺素能受體激動劑有多巴胺、多巴酚丁胺、對羥苯心安等[3]。間斷滴注多巴酚丁胺(每周滴72小時)可使RHF患者的心功能持續(xù)改善，同時還能促進(jìn)心肌超微結(jié)構(gòu)的修復(fù)。此外發(fā)現(xiàn)兩種口服多巴胺類似藥物——左旋多巴(Levodopa)和多巴胺異丁酯(ibopamlne)對RHF亦有療效。

1.3磷酸二酯酶抑制劑代表藥有氨聯(lián)吡啶酮(amrinone)和氫甲苯咪酮(fenoximone)。有人提出酌情應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素，短期使用甲狀腺激素[4]。

1.4利尿劑病情穩(wěn)定的心力衰竭病人癥狀復(fù)發(fā)或惡化，大多數(shù)是由于沒有維持適當(dāng)?shù)捏w液平衡，因而利尿劑是心力衰竭病人最有效的藥物[5]。正確的利尿劑劑量應(yīng)當(dāng)是以防止過量的體液儲留為原則。襻利尿劑最重要，以速尿最為常用。一些病人對布美他尼反應(yīng)更好，但價格較貴并有引起肌痛的副作用。Tosemide更容易被胃腸道吸收、藥物峰水平更高、作用時間更長，但是臨床應(yīng)用的資料較少。

1.5ACEI對于RHF，ACEI的治療均需要重新調(diào)整。常見的變化是在因?yàn)榈脱獕夯蚩人远Ｓ玫牟∪酥兄匦聭?yīng)用或增加ACEI的劑量[6、7]?？梢杂醚鲃恿W(xué)監(jiān)測或者嚴(yán)密觀察病人的耐受情況逐漸增加劑量。

1.6血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）ELITE試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用氯沙坦的心力衰竭病人的治療作用，其持續(xù)肌酐升高、死亡率、副作用發(fā)生以及住院率均低于開搏通組[8]。但是氯沙坦對于RHF的治療效果有待肯定。

1.7β阻滯劑β阻滯劑治療RHF的研究很少，主要是由于有些病人在應(yīng)用β阻滯劑可能出現(xiàn)癥狀的惡化，但β阻滯劑對于嚴(yán)重的心力衰竭病人（NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ級）并不是絕對禁忌。心力衰竭在其血流動力學(xué)穩(wěn)定后，可考慮從極小劑量（如卡維地洛3.125mg）開始應(yīng)用。

1.8安裝人工起搏器是目前治療RHF的研究熱點(diǎn)。適于左室功能嚴(yán)重受損(EF＜20％)且伴有彌漫性收縮不協(xié)調(diào)者。主要有雙心室右心房起搏，雙心室雙心房起搏等。

1.9其他療法：（1）人工呼吸機(jī)呼氣末正壓呼吸(PEEP)，適于經(jīng)各類藥物治療后，肺毛細(xì)血管壓仍＞18mmHg者或有肺水腫者；（2）持續(xù)不臥床腹膜透析(CAPD)，適于嚴(yán)重水腫、少尿、大劑量利尿劑仍無效者；（3）體外超濾(ECUM)，適于腎功能不全，尤其是伴肺水腫、稀釋性低鈉血癥者；此外還有機(jī)械輔助循環(huán)及心臟移植等方法。

2中西醫(yī)結(jié)合進(jìn)展

2.1中藥注射液制劑：

2.1.1黃芪注射液黃芪注射液的主要成分是黃芪皂甙,其通過抑制心肌細(xì)胞膜Na-K-ATP酶而達(dá)到作用的，還可抑制磷酸二酯酶的活性，其作用強(qiáng)度呈明顯的劑量依賴關(guān)系[9]。翟世民[10]應(yīng)用黃芪注射液治療RHF總有效率達(dá)83%。錢海凌等[11]認(rèn)為黃芪在慢性心功能不全及RHF，必須用大劑量才能取得滿意療效。

2.1.2參附注射液參附注射液其主要成分人參總皂甙及附子總堿對大鼠心肌細(xì)胞膜輸出量方面優(yōu)于西地蘭，且其治療寬度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于西地蘭。參附注射液對烏頭堿所致室性或室上性多種快速心律失常有顯著治療作用。南重泰等[12]用參附注射液配合西藥治療不宜用洋地黃類藥物治療的RHF81例療效可靠，顯效率65.4%。黎裕朝[13]在常規(guī)強(qiáng)心，利尿，擴(kuò)血管的基礎(chǔ)上應(yīng)用參附針合鎂劑治療RHF30例，有效率90%。

2.1.3參麥注射液參麥注射液主要成份是人參，麥冬。研究證明人參中人參皂甙有抗心肌缺血作用，麥冬能使心肌梗塞時CAMP和CGMP降低。參麥注射液有明顯加強(qiáng)心肌收縮，增加心搏量，增加尿量的作用；有保護(hù)心、腦、腎重要器官免受缺血、缺氧、過氧化、再灌注中毒的損傷，對細(xì)胞損傷有較強(qiáng)的修復(fù)作用。是臨床上用于RHF的有效藥物。參麥、硝普鈉聯(lián)用[14]對于RHF有良好的療效，尤其當(dāng)SBP>140mmHg或DBP>80mmHg時效果更佳。

2.1.4生脈注射液現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，生脈注射液有增強(qiáng)心臟泵血功能，增強(qiáng)心肌收縮力的作用；其次，生脈注射液還有降低心率、減少心肌耗氧量的作用、降低全血粘度、血漿粘度及紅細(xì)胞壓積的作用。毛繼康等[15]加用生脈注射液治療RHF28例，總有效率85.71%。雷豐豐等[16]認(rèn)為生脈注射液治療后心肌收縮力明顯加強(qiáng)，心搏出量、尿量增加，血壓升高，血漿NO濃度降低。

2.1.5刺五加注射液刺五加注射液能擴(kuò)張血管，增加冠脈血流量，改善心肌缺血缺氧，降低全血及血漿粘度，抑制血小板聚集，調(diào)節(jié)血脂，增加機(jī)體免疫功能，促進(jìn)心肌能量利用，加強(qiáng)心肌收縮力，改善心功能。因此，刺五加對治療RHF，尤其是年老體弱心力衰竭的患者療效好。李福[17]治療36例總有效率86%。

2.2中藥成藥口服制劑：

通心絡(luò)膠囊可益氣活血，通絡(luò)逐瘀，促進(jìn)心臟側(cè)枝循環(huán)，改善心肌供血、使心臟泵血功能得以改善。卓巧鳳[18]用通心絡(luò)膠囊治療RHF42例，總有效率83%，無明顯副作用。葉平勝[19]在西藥治療基礎(chǔ)上加用克衰散（黃芪、制附子、生麻黃、螻枯、水蛭，共研細(xì)末，裝膠囊備用）治療RHF30例，左右心室收縮、舒張功能得到改善。王清海等[20]用強(qiáng)心顆粒（紅參、附子、葶藶子、田七等組成）治療RHF50例，總有效率84%，明顯改善喘促，氣急，心悸及水腫等癥狀，超聲心動圖檢查CO、EF、CI也顯著改善。

2.3中醫(yī)辨證治療：

2.3.1補(bǔ)氣溫陽法益氣溫陽藥均能改善心肌細(xì)胞中糖原與核酸含量，減少心肌對氧和能量的消耗。張曉星[21]認(rèn)為心力衰竭的形成，以臟腑陽氣受損為主，故在心衰的治療中，溫陽補(bǔ)氣為主要的治療方法，運(yùn)用自擬抗心衰方（黃芪、黨參、附子、葶藶子、丹參、枳實(shí)、麥冬等），收到滿意的治療效果。

2.3.2活血化瘀法活血化瘀藥能改善微循環(huán)，降低血液粘度，抑制血小板聚集，使痙攣血管擴(kuò)張，長期運(yùn)用可改善膠原纖維硬化，故能改善臟器瘀血，減輕心臟負(fù)荷。楊兆友等[22]運(yùn)用補(bǔ)陽還五湯合巰甲丙脯酸（12.5-100mg/d，tid）治療RHF37例，總有效率94.59%。

2.3.3溫陽利水法溫陽利水藥物具有增強(qiáng)心肌收縮力、利尿、消腫的作用。姜希才等[23]運(yùn)用益氣活血、溫陽利水法治療RHF100例，顯效46例，有效42例。邢月朋[24]強(qiáng)調(diào)其治療大法應(yīng)主要圍繞糾正心腎陽衰、調(diào)整機(jī)體的陰陽平衡而制定，注重清除水飲、瘀血病理因素。方選濟(jì)生腎氣丸合二仙湯加減。

2.3.4補(bǔ)益心脾法補(bǔ)益心脾藥多有提高機(jī)體抵抗力，增進(jìn)食欲，改善心悸癥狀。李世旭[25]認(rèn)為．本病以心、脾兩臟虧虛尤為首要。方選歸脾湯為基本方加減。劉玉蘭等[26]運(yùn)用多巴胺、多巴酚丁胺、硝酸甘油結(jié)合歸脾湯加味治療RHF48例，總有效率88.5%。

3存在的問題及未來的研究方向

3.1RHF藥物治療的新方向是開發(fā)更多的神經(jīng)激素、細(xì)胞因子抑制劑，如內(nèi)皮素拮抗劑、中性內(nèi)肽酶拮抗劑、腫瘤壞死因子-α抑制劑及血管加壓素V2受體拮抗劑等。然而目前的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果并不樂觀，初步結(jié)果顯示：選擇性或非選擇性的內(nèi)皮素拮抗劑和腫瘤壞死因子-α受體融合蛋白，短期應(yīng)用可使心衰患者血流動力學(xué)改善，長期應(yīng)用卻使死亡率增加。心力衰竭的基因治療尚未進(jìn)入臨床。采用裸核DNA攜帶重組的血管內(nèi)皮生長因子促進(jìn)心臟局部血管生長的一期臨床實(shí)驗(yàn)顯示良好的安全性及治療效益。自體的骨骼肌成肌細(xì)胞移植治療心力衰竭已獲FDA批準(zhǔn)，臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行當(dāng)中。人工心臟的研制和開發(fā)，將使更多終末期心衰患者獲益，有望在不久將來成為這類病人的有效治療手段。

3.2中醫(yī)藥是治療RHF的一種有效手段。目前，臨床療效的評價標(biāo)準(zhǔn)不一，難以判斷不同制劑的優(yōu)劣，影響了臨床試驗(yàn)結(jié)果的可信度，這就需要多中心、大規(guī)模的嚴(yán)格隨機(jī)對照研究。同時，研究手段不夠先進(jìn)，幾乎所有的研究都停留在對臨床癥狀的變化、心臟彩超、心電圖等指標(biāo)的觀察上，如何運(yùn)用現(xiàn)代的分子生物學(xué)方法來闡明中醫(yī)藥治療RHF的機(jī)理是值得研究的課題。目前也沒有中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)RHF預(yù)后的研究，如病死率、心血管事件等。中醫(yī)藥是治療RHF的一種有效手段，但目前缺乏這方面的中藥新藥，因此應(yīng)加強(qiáng)這類中藥新藥的研究開發(fā)，應(yīng)嚴(yán)格按照GLP（臨床前毒理研究規(guī)范）、GMP（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）、GCP（臨床試驗(yàn)管理規(guī)范）的要求，進(jìn)一步提高制劑的工藝水平，這樣必將研制出安全、高效的中藥制劑。

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