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【關鍵詞】中醫(yī)藥有效成分白血病

ResearchoftraditionalChinesemedicineinthetreatmentofleukemia:currentstatus

YalingFU,TaoCHEN

DepartmentofTraditionalChineseMedicine,ThreeGorgesUniversityMedicalCollege,Yichang,HubeiProvince443002,China

Keywords:Chineseherbaldrugs;effectivecomponents;leukemia

白血病是造血系統(tǒng)常見的一種惡性腫瘤。其病情復雜，治療難度大，預后欠佳。經過多年的基礎及臨床研究，中醫(yī)藥和中西醫(yī)結合治療白血病取得了顯著成就。中醫(yī)藥不僅可以減輕化療的毒副作用，而且具有延長或阻止白血病復發(fā)、逆轉白血病多藥耐藥和預防白血病相關并發(fā)癥的優(yōu)勢［1］。本文就近年來在中醫(yī)藥抗白血病的作用及臨床應用方面的研究綜述如下。

1臨床常用抗白血病中藥及中藥有效成分

臨床用于白血病治療的中藥復方及單味藥多具有清熱解毒、扶正補虛和活血化瘀的功效。20世紀80年代以來，從中藥中提取、研制了多種抗白血病藥物和制劑。應用于臨床的具有抗白血病作用的中藥包括砒霜和雄黃等；中藥有效成分包括三氧化二砷(arsenictrioxide,As2O3)、亞砷酸、硫化砷（arsenicsulfide,As4S4）、長春新堿及長春堿類藥、喜樹堿類、三尖杉堿類、鬼臼素類、紫杉醇類、苦參堿、斑蝥素、槲皮素、蟾蜍靈、淫羊藿苷、甲異定靛和靛玉紅等。目前，應用較多的是砷劑、高三尖杉酯堿和紫杉醇等［2］。

2中醫(yī)藥在治療白血病方面的臨床應用

白血病之基本病因病機為正氣不足，熱毒侵襲，傷及營陰；氣血不足，氣滯血瘀，脈絡瘀阻。故清熱解毒、扶正補虛和活血化瘀為治療本病常用的治療大法。由于其臨床表現(xiàn)錯綜復雜，故在治療時應抓住疾病的主要矛盾。

2.1扶正補虛對于白血病所致氣血兩虛的患者宜用扶正補虛法進行治療。扶正中藥不僅能夠扶助正氣，調整臟腑功能，提高機體免疫力，減輕化療藥物對機體的損害，而且能夠提高機體對化療藥物的敏感性，增強和鞏固療效，在白血病化療中應用較為廣泛。李仝等［3］認為該類患者在治療過程中應以益氣養(yǎng)血和扶正祛邪為主，方用八珍湯化裁。唐由君［4］以益氣養(yǎng)陰解毒方，或健脾補腎方配用六神丸，可避免或遲延白血病復發(fā)。用兩方治療急性白血病315例，1年生存率達80%以上，2年生存率為60%～75%，3年生存率27.3%～66.0%。復方青黛片為含砷中藥，主要成分為青黛、雄黃、太子參和丹參等，其功效為祛邪扶正［5］。畢玲玲等［6］用復方青黛片治療難治性復發(fā)性急性早幼粒細胞白血病患者32例，完全緩解率為94%。

2.2清熱解毒對于白血病所致毒熱熾盛的患者宜用清熱解毒法進行治療。清熱解毒法大多用于白血病尚未進行系統(tǒng)化療或化療的誘導緩解階段。研究表明，許多清熱解毒藥都具有抗癌細胞作用，可與化療藥物發(fā)揮協(xié)同作用，同時尚能增強機體的抗感染能力，防治化療中常易出現(xiàn)的感染傾向［7］。唐由君［4］以清熱解毒散結方配用紫金錠，治療急性白血病11例，7例獲完全緩解。王澤民等［8］針對急性白血病陰虛內熱的主要病機，以養(yǎng)陰清熱、涼血解毒為治療大法，選用大劑量具有養(yǎng)陰清熱作用的鮮中藥（鮮生地、鮮白茅根和鮮麥冬等）為主組方，隨證加減，辨證論治，治療急性白血病76例，完全緩解37例(48.7%)，部分緩解14例(18.4%)，未緩解25例(32.9%)，總緩解率達67.1%。對于血熱毒盛證，范先基［9］等以清熱解毒、涼血止血為治法，以犀角地黃湯和六神丸為主方進行治療。方中龍葵、大青葉清熱解毒、涼血，是白血病血熱毒盛證的常用藥物。

2.3活血化瘀對于白血病所致瘀血痰結的患者宜用活血化瘀法進行治療?；钛鏊幠軌蚋纳茩C體微循環(huán)，促進骨髓造血功能，調節(jié)免疫機能，有些活血化瘀藥還對腫瘤細胞有直接抑殺作用，同時也能使化療藥物容易到達病灶所在，增強化療藥物的療效。鄧有安等［10］應用活血化瘀基本方聯(lián)合化療治療急性白血病20例，完全緩解11例，部分緩解7例，未緩解2例，總有效率90%，療效明顯好于單化療對照組(21例總有效率57.14%)。唐由君［4］用犀黃丸，使慢性淋巴細胞白血病患者病情長期穩(wěn)定。犀黃丸由麝香、牛黃、乳香和沒藥組成，具清熱解毒、化痰散結和活血化瘀之效。

3中醫(yī)藥抗白血病的作用機制

正常細胞的增殖、分化和凋亡是受到極其精細調控的基本生命現(xiàn)象。與此相反，腫瘤細胞具有3個基本特征：一是細胞增殖失控；二是細胞分化障礙；三是細胞凋亡受阻。故中醫(yī)藥抗白血病的主要作用機制包括抗增殖、誘導分化和凋亡。

3.1抗白血病細胞增殖研究發(fā)現(xiàn)，許多中藥及其有效成分在治療白血病時，均有抑制細胞增殖的作用，其機制可能是通過干擾蛋白質的合成，阻斷細胞周期等發(fā)揮抑制增殖的作用［2］。冬凌草甲素可顯著降低Raji細胞的端粒酶活性，抑制細胞的生長，誘導細胞發(fā)生凋亡［11］，具有明顯的體外抗白血病作用。紫杉醇作用于人白血病細胞株K562后可見細胞染色質濃聚和凋亡小體形成，流式細胞術檢測顯示細胞凋亡明顯增加［12］，提示其有抑制K562細胞增殖及誘導凋亡的作用。孫震曉等［13］發(fā)現(xiàn)中藥地椒乙酸乙酯萃取物對人白血病細胞株K562和HL60均有顯著的抑制作用，且呈藥物濃度依賴性，并可誘導腫瘤細胞凋亡。大蒜素隨著濃度和作用時間的增加人早幼白血病HL60細胞的端粒酶活性顯著降低，HL60細胞的增長被明顯抑制［14］。姜黃素通過抑制蛋白質的合成抑制細胞增殖，如Ksam和轉錄因子E2F等合成，或降低核轉錄因子κB（nuclearfactorκB,NFκB）表達減少增殖［15,16］，或通過抑制環(huán)氧化酶2，降低NFκB活性，抑制細胞增殖。三七皂苷R1為中藥三七總皂苷的主要成分之一，可顯著抑制急性髓性白血病HL60細胞株增殖，且隨著藥物濃度增加抑制作用增強［17］。Zhang等［18］發(fā)現(xiàn)，As2O3在不同濃度時有不同的效果，低濃度（0.1～1μmol/L）時對細胞有增殖作用，可使κ端粒酶活性增加，而高濃度時則相反。

3.2誘導白血病細胞分化20世紀80年代以來，腫瘤細胞的誘導分化治療已成為腫瘤治療的研究熱點之一。被國外學者稱為“中國革命”的全反式維甲酸的研究及其在急性早幼粒細胞性白血病中的應用更推動了國內外誘導分化研究的進展?；▽毥穑?9］報道，誘導白血病細胞分化的中藥有效單體主要包括苷類、多糖類、膽酸鹽類、有機酸類、甾醇類、含維甲類和其他成分。袁丁等［20］發(fā)現(xiàn)，竹節(jié)參總皂苷對體外培養(yǎng)的HL60細胞生長有一定抑制作用，其作用機制與誘導細胞分化和周期阻滯有關。人參皂苷可誘導K562生成血紅蛋白，使U937向成熟單核巨噬細胞系分化［21］。杜振蘭等［7］報道，豬膽汁酸鈉既可誘導HL60向單核巨噬細胞分化，又可向中性粒細胞分化。As2O3在低劑量時能誘導細胞分化，而高劑量時促進細胞凋亡［22］。苦參堿可促使K562細胞向紅細胞系分化，可能與改變磷脂酶A2特別是胞質型磷脂酶A2的活性及cmyc表達下降有關，而這些又可能與苦參堿改變基因的甲基化有關［23］。靛玉紅通過抑制CDK2和上調PU1表達，使HL60細胞向中性粒細胞方向分化［24］。

3.3誘導白血病細胞凋亡中藥可通過多種途徑誘導白血病細胞凋亡，包括直接殺傷、細胞周期阻滯、影響凋亡基因表達、誘導分化、提高細胞因子及體內激素水平等。從三尖杉植物中提取出的三尖杉酯堿和高三尖杉酯堿，能抑制腫瘤細胞DNA合成，是一種周期非特異性藥物，已用于急性非淋巴細胞白血病的治療，療效較好［25］。張晨等［26］報道雄黃體外對T淋巴細胞白血病細胞系CEM細胞的生長有抑制作用，流式細胞儀檢測可見亞二倍體的凋亡細胞和凋亡相關蛋白Apo2.7表達的升高。丹參酮能通過下調細胞cmyc、bcl2以及端粒酶活性，上調cfos和p53，誘導細胞凋亡［27］。三尖杉酯堿、人參皂苷、苦參和熊膽等均可通過分化白血病細胞而誘導其凋亡。激素可引起某些腫瘤發(fā)生細胞凋亡，如糖皮質激素水平升高可引起淋巴細胞白血病和惡性淋巴瘤細胞凋亡的發(fā)生［28］。實驗證明，白細胞介素2（interleukin2,IL2）和腫瘤壞死因子可引起靶細胞凋亡。人參、黨參、黃芪、枸杞子、參三七、冬蟲夏草和刺五加等補益類中藥的煎劑及有效成分均有良好的促進IL2的產生，提高自然殺傷細胞和淋巴因子激活殺傷細胞活性，發(fā)揮抗腫瘤（白血?。┑淖饔茫?9］。

4中藥治療白血病的其他研究

4.1逆轉白血病多藥耐藥多藥耐藥（multidrugresistance,MDR）是白血病細胞免受化療藥物攻擊最重要的細胞防御機制，是白血病化療失敗和復發(fā)的主要原因。多年來的研究表明，中藥逆轉白血病MDR已取得不少的成績，從單味藥到中藥復方以及聯(lián)合用藥均收到了明顯療效。高娜等［30］報道，中藥及其單體如漢防己、砒霜、冬凌草、鴉膽子、全蝎、薏苡仁、川芎嗪、人參皂苷Rg3和補骨脂素，中藥復方如復方三根制劑（由虎杖根、藤梨根、水楊梅根、黨參、白術、茯苓、山楂肉、甘草等組成）、復方拮新康（主要成分為甲基蓮心堿，屬于雙芐基異喹啉生物堿）、復方天佛參口服液（由天門冬、西洋參、佛手、倒卵葉五加、獼猴桃根、蟾酥等配伍制成）等均能逆轉白血病多藥耐藥。梁虹等［31］發(fā)現(xiàn)，As2O3逆轉K562/A02細胞多藥耐藥的作用可能與其調控P糖蛋白和血管內皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)的水平有關。浙貝母為臨床常用的化痰散結類中藥。李冬云等［32］報道，浙貝母生物堿具有逆轉白血病多藥耐藥的生物活性。研究證實，浙貝母生物堿對高表達的耐藥蛋白有明顯的下調作用，并能增加急性白血病細胞內抗癌藥物濃度。

4.2減輕化療的毒副作用多項研究表明，參麥注射液（紅參和麥冬提取物組成的注射液）可減輕急性白血病化療毒副反應、減輕白血病蒽環(huán)類藥物的化療毒性，是一種安全、有效的化療減毒增效藥物［33,34］。馬武開等［35］報道，中藥解毒化瘀方能夠減輕急性白血病化療毒副反應，改善病人化療期間生活質量。

4.3提高機體的免疫功能現(xiàn)代醫(yī)學研究認為，白血病患者存在免疫功能低下，包括CD3及CD4下降、CD8升高、自然殺傷細胞活性減低、淋巴因子激活殺傷細胞活性低下等。許多扶正中藥如人參、黃芪、枸杞子、茯苓、靈芝、女貞子和甘草等具有調節(jié)人體免疫功能、提高自然殺傷細胞和淋巴因子激活殺傷細胞活性、增加抗白血病能力的作用［36］。

4.4介導生物學治療應用生物反應調節(jié)劑（biologicalresponsemodifier，BRM）治療白血病是近些年來發(fā)展較快的一項新方法。這種治療模式的特點是能針對白血病細胞的特異性靶點，有選擇性地去除白血病細胞，克服耐藥，清除微量殘留白血病細胞，對提高急性白血病的療效有較好的研究前景。如作用于CD33靶點的Mylotrag、HuM199，作用于CD45的抗CD45以及其他相關生物制品IL2、IL11和VEGF等在臨床上的初步應用，均顯示了較好的療效。一些相關的研究證實了補益中藥具有介導白血病生物學治療的作用［29，37］。中藥復方如養(yǎng)陰方、補血方、補益方等以及某些植物多糖，可誘發(fā)機體產生BRM，發(fā)揮抗白血病效果［38,39］。

5結語

中藥已經廣泛應用于白血病的治療中，從中藥復方到單味藥及其有效成分均收到了明顯療效。但是臨床多采用復方治療，其機制在分子水平還沒有徹底闡明，這就要求我們從單味中藥及單一成分著手，篩選出中藥中的有效成分。所以如何將生化領域、分子生物學、免疫學中的新技術、新方法引入到抗白血病藥物的篩選，研制出效果好、不良反應小、可控的中藥制劑來解除患者的病痛，是擺在我們面前的艱巨任務。

盡管中醫(yī)藥治療本病取得了不少成果，但單用中藥療效欠佳，而中西醫(yī)結合治療可以極大提高存活率，降低復發(fā)率。中藥可以減輕化療藥的毒副作用，起到減毒增效的作用。采用中西醫(yī)結合是治療白血病的必由之路，將兩者有機結合也是亟待研究的課題。