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【摘要】植物雌激素α-玉米赤霉醇是一種廣泛存在于植物中的非甾體類化合物,生物學活性類似于雌激素,是一種選擇性雌激素受體調(diào)質(zhì)。α-玉米赤霉醇通過調(diào)節(jié)血脂代謝、抑制血管平滑肌的增殖遷移、調(diào)節(jié)血管活性因子的合成和釋放、抗氧化損傷等發(fā)揮其廣泛的心血管保護作用,并且乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病風險并無明顯增加,為心血管疾病的預(yù)防和治療提供了新的思路,很有希望成為雌激素的替代藥物。

【關(guān)鍵詞】心血管疾病;植物雌激素;α-玉米赤霉醇

α-玉米赤霉醇(α-Zearalanol,α-ZAL)是α-玉米赤霉烯酮(α-Zearalenone,α-ZEN)的代謝產(chǎn)物,廣泛存在于自然界的植物中,與植物的生長發(fā)育有關(guān)[1]。α-ZAL屬于非甾體類化合物,其生物活性類似于雌激素,是一種選擇性雌激素受體調(diào)質(zhì)(selectiveestrogenreceprormodulators,SERMs),同時具有雌激素樣效應(yīng)和抗雌激素樣效應(yīng)[2,3]。大量基礎(chǔ)研究表明,α-ZAL具有良好心血管保護作用,但對子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌等的發(fā)病率無明顯的影響,甚至對子宮、乳腺具有潛在的保護作用,有望成為雌激素的替代物進行推廣應(yīng)用[1]。α-ZAL對心血管系統(tǒng)有廣泛的保護作用,其中涉及了多方面的作用機制,包括:改善血脂代謝、抑制血小板的黏附和聚集、減小血管張力、改變血流動力學、抗氧化、保護內(nèi)皮、抑制血管平滑肌的細胞增殖和遷移以及細胞外基質(zhì)的合成等。分述如下。

1改善血脂代謝

血脂代謝紊亂、脂質(zhì)浸入血管內(nèi)皮下促進動脈粥樣斑塊的形成,與心血管疾病關(guān)系密切。α-ZAL能夠降低血清總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)及三酰甘油(TG)等心血管疾病危險因素的水平,高密度脂蛋白(HDL)等心血管保護性因素的水平升高或不發(fā)生明顯變化[3]。α-ZAL可能是通過抑制膽固醇代謝的限速酶-7-羥化酶,影響膽固醇的體內(nèi)平衡;誘導肝細胞膜上的LDL受體形成,增加肝細胞對LDL的攝取和分解;促進載脂蛋白E的合成,進而激活肝細胞的TG受體,加快TG的分解代謝;增加載脂蛋白A1的合成以及抑制甘油二酯酶使HDL水平升高等途徑實現(xiàn)的。餐后經(jīng)腸道產(chǎn)生的乳糜微粒經(jīng)酶催化而水解形成乳糜微粒殘余物,被動脈壁和巨噬細胞攝取易導致動脈硬化的發(fā)生,α-ZAL通過刺激肝細胞產(chǎn)生脂肪酶和脂蛋白脂酶,能夠增強肝細胞對殘余乳糜微粒的清除。除此之外,血清脂蛋白(a)[Lp(a)]能夠競爭性抑制纖溶酶原的激活及在動脈管壁處積聚,是心血管系統(tǒng)疾病的獨立危險因子之一。α-ZAL能夠使Lp(a)水平降低,但其機制尚不清楚。

血脂代謝狀況的改善還有助于降低血液黏度,進而改善微循環(huán)內(nèi)皮細胞與血流界面上切變應(yīng)力的異常、改善內(nèi)皮功能、防止有形成分的異常聚集和黏附。

2抗氧化損傷作用

LDL經(jīng)氧化修飾形成oxLDL后能夠促進平滑肌增殖、抑制一氧化氮合酶(NOS)基因的表達、增加ET-1基因的表達等造成血管損傷[4]。α-ZAL可以通過改變LDL顆粒的大小,改變其易氧化程度;通過增強超氧化物歧化酶(SOD)活性,加速H2O2和超氧陰離子的清除,減慢氧化生成oxLDL的始動速率,防止oxLDL的生成及其在動脈壁的聚集。α-ZAL還可以通過增加一氧化氮(NO)的釋放抑制LDL的氧化修飾;抑制氧自由基的產(chǎn)生并加速其清除,保護內(nèi)皮細胞,減輕氧化應(yīng)激損傷,保護內(nèi)皮細胞和血管壁[5]。

3對NO/ET-1的作用

NO對心血管系統(tǒng)有廣泛的生理作用,包括:舒張血管、抑制血小板活化黏附、抑制細胞因子和黏附分子的合成和釋放、抑制血小板源性生長因子的活性、抗氧化、促進內(nèi)皮形成并維持其完整性,正性調(diào)節(jié)Fas誘導的血管平滑肌細胞凋亡,使粥樣斑塊消退等。α-ZAL能夠影響NO的基礎(chǔ)分泌。它可以通過作用于雌激素受體(ER)調(diào)節(jié)NOSⅢ的表達,進而影響NO的分泌;同時α-ZAL能夠抑制內(nèi)皮素-1(ET-1)相關(guān)基因的表達和ET-1的合成釋放,使NO/ET-1的比值顯著升高[4]。α-ZAL還能夠通過抑制oxLDL的生成,上調(diào)NOS的表達,抑制oxLDL誘導的ET-1mRNA高表達而發(fā)揮作用。

4對細胞因子、黏附分子的影響

α-ZAL能夠通過抑制單核細胞等釋放趨化因子,減少單核細胞的遷移,下調(diào)內(nèi)皮細胞表達黏附分子,控制炎癥、血小板的黏附和聚集,抑制動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展。

5對凝血-抗凝血系統(tǒng)的影響

α-ZAL能夠通過改善血脂代謝、鈣拮抗作用、降低血管內(nèi)皮黏附分子等抑制血小板的活化和聚集。另外,α-ZAL能夠降低纖維蛋白原的水平;降低核轉(zhuǎn)錄因子AP-1(c-Fas/c-Jun)、NF-κB(c-Rel/p65)的含量以及其與基因啟動子區(qū)DNA的結(jié)合活性,進而減低誘導的組織因子高表達,降低凝血活性。另外,α-ZAL可能能夠通過提高組織型纖溶酶原激活物(t-PA)的活性、降低纖溶酶原激活抑制物(PAI-1)的活性而提高纖溶活性,重新建立被破壞了的凝血-抗凝血系統(tǒng)的平衡。

6對同型半胱氨酸的影響

同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是動脈粥樣硬化和血栓形成的獨立危險因子,能夠造成內(nèi)皮損傷,血栓形成,ET-1/NO比值明顯增加,細胞內(nèi)氧自由基含量增多,并能夠作用于血管平滑肌促進MCP-1和IL-8的合成和釋放,進而引起單核細胞等的黏附聚集。有實驗表明α-ZAL能夠拮抗Hcy誘導的相關(guān)效應(yīng),減少Hcy誘導的血管內(nèi)皮氧應(yīng)激的發(fā)生,保護血管內(nèi)皮細胞,維持ET-1/NO的相對平衡狀態(tài)。

7對血管平滑肌增殖、遷移的影響

血管平滑肌(VSMCs)由收縮表型轉(zhuǎn)變?yōu)楹铣杀硇?發(fā)生增殖、向內(nèi)膜遷移、形成肌源性泡沫細胞、生成大量膠原,在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要的作用。α-ZAL可能通過下調(diào)絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制促分裂物質(zhì)的釋放,抑制酪氨酸蛋白激酶(PTK)降低VSMCs對有絲分裂原的反應(yīng)性,抑制VSMCs的DNA合成、c-mycmRNA及MCP-1mRNA表達等,抑制VSMCs的分裂增生和遷移。另外,平滑肌細胞內(nèi)Ca2+明顯增加亦促進動脈粥樣硬化的形成,α-ZAL可以抑制VSMCs的電壓門控Ca2+通道、受體依賴Ca2+通道和鈣電流,可能通過其鈣拮抗作用抑制VSMCs的增殖。α-ZAL還能夠通過抑制內(nèi)皮素、細胞因子、炎癥介質(zhì)的合成和釋放、抗氧化損傷、改善血脂代謝等作用抑制血管平滑肌的增殖和遷移。

8舒血管作用

α-ZAL能夠通過非基因機制發(fā)生急性的血管平滑肌舒張作用。該作用是部分內(nèi)皮依賴性的,即α-ZAL通過NO介導的一氧化氮合酶/一氧化氮/鳥苷酸通路發(fā)揮內(nèi)皮依賴性的擴血管作用,并能夠通過作用于KATP和KCa兩種鉀通道使平滑肌細胞膜超極化,進而使電壓門控的L型鈣通道的開放受抑制發(fā)生非內(nèi)皮依賴的擴血管作用,以上作用可能與雌激素受體無關(guān)。

由于增加了乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌等發(fā)病率,目前,雌激素替代療法的應(yīng)用受到了極大的限制。而植物雌激素α-ZAL對人的正常乳腺、子宮內(nèi)膜等組織的形態(tài)、細胞增殖與凋亡無明顯影響。這可能與α-ZAL與雌激素受體的結(jié)合力明顯地低于雌激素,不能發(fā)揮雌激素樣效應(yīng)而調(diào)節(jié)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄與表達,但α-ZAL占據(jù)了一定數(shù)量的受體使雌激素無法與之結(jié)合,即通過競爭受體的方式發(fā)揮抗雌激素效應(yīng)。并且有資料顯示α-ZAL能夠上調(diào)腫瘤抑制蛋白BINImRNA的表達,抑制乳腺上皮增殖細胞核抗原(PCNA)的表達,提示α-ZAL對乳腺可能存在潛在的促細胞凋亡和抑制腫瘤發(fā)生的作用,有利于保護乳腺。另外,α-ZAL可能通過抑制酪氨酸蛋白激酶(PTK)、拓撲異構(gòu)酶Ⅱ和抗氧化作用起到一定的抗癌作用。

α-ZAL能夠從多方面(內(nèi)皮、平滑肌、血液)和多層次(基因、分子、細胞、整體)發(fā)揮對心血管系統(tǒng)的保護作用,并且無嚴重的不良反應(yīng)發(fā)生,與雌激素相比更為安全有效而且廉價,因此很有可能成為未來市場上雌激素的升級替代品應(yīng)用于臨床。但目前關(guān)于α-ZAL的研究只局限于基礎(chǔ)性研究,且有些作用機制尚不十分清楚,需進一步探討。

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