導(dǎo)語(yǔ)：牙齦出血及血尿藥學(xué)監(jiān)護(hù)一文來(lái)源于網(wǎng)友上傳，不代表本站觀點(diǎn)，若需要原創(chuàng)文章可咨詢(xún)客服老師，歡迎參考。

摘要:目的探討患者服用華法林發(fā)生出血的原因分析及用藥指導(dǎo)。方法確定引起凝血酶原國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值異常波動(dòng)的原因，及時(shí)調(diào)整用藥方案。結(jié)果鹽酸地爾硫與華法林聯(lián)用，可能會(huì)增強(qiáng)華法林的抗凝強(qiáng)度，增加出血風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)論使用華法林進(jìn)行抗凝治療時(shí)，應(yīng)注意藥物之間的相互作用，對(duì)患者進(jìn)行詳細(xì)的用藥指導(dǎo)及凝血功能的監(jiān)測(cè)，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

關(guān)鍵詞:華法林;地爾硫，鹽酸;國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化

比值華法林是一種合成的香豆素類(lèi)口服抗凝藥，通過(guò)在體內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)性抑制維生素K依賴(lài)性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成而發(fā)揮抗凝血作用［1］。但華法林有效劑量的個(gè)體差異極大，易受到很多食物及藥物的影響，處理不好會(huì)導(dǎo)致栓塞或出血，嚴(yán)重時(shí)可危及生命，定期監(jiān)測(cè)凝血酶原國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)并及時(shí)調(diào)整劑量很重要［2］。筆者對(duì)1例服用華法林后INR異常升高，牙齦出血及血尿的心房顫動(dòng)(以下簡(jiǎn)稱(chēng)房顫)病例進(jìn)行分析，并報(bào)告其不良反應(yīng)發(fā)生的原因及處理措施。

1病例概況

患者，女，66歲，體質(zhì)量56kg，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)21．3kg•(m2)－1。因心累、氣促1個(gè)月，牙齦出血2d，血尿1d，于2016年12月3日入院。住院診斷為“高血壓病2級(jí)、房顫、左房長(zhǎng)大、心功Ⅱ級(jí)”，經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)出院，出院帶藥:鹽酸曲美他嗪20mg，po，tid，琥珀酸美托洛爾緩釋片23．75mg，po，qd，鹽酸地爾硫30mg，po，tid，纈沙坦氫氯噻嗪80mg，po，qd，華法林3．125mg，po，qd。出院1個(gè)月未正規(guī)復(fù)查凝血功能。住院前2d出現(xiàn)牙齦出血，1d前尿血，無(wú)嘔血、黑便，無(wú)淤點(diǎn)、淤斑。入院體檢:體溫36．4℃，脈搏86次•min－1，呼吸20次•min－1，血壓137/91mmHg(1mmHg=0．133kPa)。實(shí)驗(yàn)室檢查，尿液分析:隱血+，紅細(xì)胞36個(gè)•μL－1。大便檢查:隱血陰性。紅細(xì)胞:未見(jiàn)。凝血:凝血酶原時(shí)間(prothrombintime，PT)150．6S，INR12．83。血常規(guī):白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)5．18×109•L－1，中性粒細(xì)胞百分比(NE%)56%。肝腎功能:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)25U•L－1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)23U•L－1。尿素3．61mmol•L－1，肌酐67．5μmol•L－1。心電圖示房顫。

2主要治療經(jīng)過(guò)與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者出血發(fā)生在服用華法林后，存在時(shí)間相關(guān)性，臨床考慮為華法林過(guò)量所致。馬上停用華法林，肌內(nèi)注射維生素K1注射液5mg，靜脈輸注新鮮冰凍血漿?？紤]到患者長(zhǎng)期服用多種藥物損傷胃黏膜，加之華法林干擾凝血過(guò)程，增加了消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)，臨床藥師建議加用PPI制劑，醫(yī)生采納意見(jiàn)，加用雷貝拉唑腸溶膠囊預(yù)防消化道出血。住院第3天后，患者未再出現(xiàn)牙齦出血及血尿，復(fù)查凝血功能，PT14．2s，INR1．22。尿液分析:隱血(－)。根據(jù)《歐洲心臟病協(xié)會(huì)房顫處理指南(2010年版)》，推薦使用CHA2DS2-VASc評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估患者血栓風(fēng)險(xiǎn)，該患者年齡＞65歲(1分)，高血壓(1分)，心力衰竭(1分)，女性(1分)，總評(píng)分為4分，應(yīng)當(dāng)長(zhǎng)期服用抗凝藥進(jìn)行抗凝治療。根據(jù)HAS-BLED出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，該患者＞65歲(1分)，高血壓(1分)，有出血史(1分)，總分3分，屬于出血高危患者［3］。對(duì)于服用華法林后INR不穩(wěn)定、血栓及出血風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，可以考慮服用新型的口服抗凝藥(NOAC)，主要包括因子X(jué)a抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班等)和因子Ⅱa抑制劑(達(dá)比加群酯)。NOAC劑量固定、無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血、藥物和(或)食物相互作用少、顱內(nèi)出血并發(fā)癥少。但是，NOAC也存在一些不足，如無(wú)常用方法評(píng)估抗凝強(qiáng)度、無(wú)特異性拮抗劑、價(jià)格較高等，而且NOAC半衰期較短，需要一天多次服藥，漏服后抗凝作用很快消失，對(duì)患者的依從性要求更高［4］。醫(yī)生和藥師就可選的抗凝方案與患者進(jìn)行了溝通，患者決定繼續(xù)使用華法林。為避免再次出血的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)考慮到鹽酸地爾硫具有負(fù)性肌力作用，不適用于心功能不全的患者，長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)使心功能惡化，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加［5］。因此臨床藥師建議停用鹽酸地爾硫，患者服用華法林2．5mg，po，qd，進(jìn)行抗凝治療。7d后患者出院前復(fù)查凝血功能:PT13．4s，INR2．12。

3討論

住院期間，臨床藥師對(duì)患者進(jìn)行詳細(xì)詢(xún)問(wèn)，確定自上次出院后未自行服用院外藥品，出院帶藥當(dāng)中考慮鹽酸地爾硫與華法林產(chǎn)生相互作用的可能性較大。鹽酸地爾硫是一種抗心律失常藥，可有效控制房顫患者的快速心室率，改善患者癥狀［6］。在《華法林抗凝治療的中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》里面，地爾硫被認(rèn)為是高度可能增強(qiáng)華法林抗凝效果的藥物。經(jīng)過(guò)查閱相關(guān)文獻(xiàn)，臨床藥師認(rèn)為發(fā)生這一現(xiàn)象的機(jī)制與細(xì)胞色素P4503A4(CYP3A4)有關(guān)。華法林是由兩種不同活性的消旋異構(gòu)體R型和S型異構(gòu)體組成的混合物，S異構(gòu)體主要通過(guò)CYP2C9代謝，R異構(gòu)體主要由CYP3A4和CYP1A2代謝［3］?；颊咦≡浩陂g肝功能正常，由肝功能異常引起代謝酶合成障礙的可能性很小，提示華法林的不良反應(yīng)可能性大。地爾硫是CYP3A4代謝的底物，與同樣需要經(jīng)CYP3A4代謝的其他底物存在競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，同時(shí)地爾硫還是CYP3A4抑制劑，能夠使經(jīng)CYP3A4代謝的藥物血藥濃度增加，毒性增強(qiáng)［6］。當(dāng)?shù)貭柫蟒撑c華法林同時(shí)服用的時(shí)候，一方面兩藥共同競(jìng)爭(zhēng)CYP3A4，另一方面地爾硫通過(guò)抑制CYP3A4的活性，使華法林代謝減慢，半衰期延長(zhǎng)，血藥濃度增加，最終增強(qiáng)了抗凝作用，使患者INR值異常升高而引起出血［7-8］。關(guān)于藥物與華法林相互作用而引起不良反應(yīng)的報(bào)道很多，錢(qián)皎等［9］報(bào)道胺碘酮通過(guò)抑制CYP2C9和CYP1A2的活性，抑制華法林S異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化，減慢華法林在體內(nèi)的代謝，從而增強(qiáng)其抗凝效果。都麗萍等［10］報(bào)道頭孢哌酮舒巴坦通過(guò)抑制腸道菌群，減少維生素K的生成，增強(qiáng)華法林抗凝效果。筆者以“地爾硫”“華法林”“出血”等作為關(guān)鍵詞在中國(guó)知網(wǎng)、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)檢索2003—2017年文獻(xiàn)，并未見(jiàn)到相關(guān)報(bào)道。年齡是影響華法林所致出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，老年人的肝臟代謝與腎臟排泄能力較差，對(duì)華法林清除率較低，敏感性增高，更易發(fā)生出血等并發(fā)癥［11］。研究發(fā)現(xiàn)，65歲以上老年患者出血發(fā)生率高達(dá)14．3%［12］。本例患者66歲，屬于出血高危人群，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)PT和INR。本患者上次住院期間用藥教育不詳，導(dǎo)致患者缺乏對(duì)華法林藥理作用的足夠了解，不知定期復(fù)查凝血功能，1個(gè)月未測(cè)INR，未調(diào)整藥物劑量，最終導(dǎo)致出血。告知華法林治療的安全性、有效性受很多因素影響。另外，飲食中攝入的維生素K是影響華法林抗凝效果的主要影響因素之一，葡萄柚、芒果、魚(yú)油、大蒜等被認(rèn)為可能使華法林抗凝效果增強(qiáng)。經(jīng)過(guò)詢(xún)問(wèn)，患者近期并未大量進(jìn)食此類(lèi)食物。臨床藥師告知患者應(yīng)保持飲食結(jié)構(gòu)的均衡，不要盲目多食或禁食某種食物。同時(shí)，使用華法林進(jìn)行抗凝治療時(shí)，臨床藥師應(yīng)注意藥物之間可能存在的相互作用，聯(lián)用對(duì)華法林抗凝作用影響較大的藥物時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)凝血功能并協(xié)助醫(yī)生及時(shí)調(diào)整華法林的劑量，同時(shí)指導(dǎo)患者及家屬做好自我監(jiān)護(hù)工作，減少華法林相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。

作者:陳燦 唐旭 單位:1.成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥劑科 2.成都醫(yī)學(xué)院門(mén)診部