導(dǎo)語：心臟直視術(shù)后全身炎癥反應(yīng)論文一文來源于網(wǎng)友上傳，不代表本站觀點，若需要原創(chuàng)文章可咨詢客服老師，歡迎參考。

【關(guān)鍵詞】全身炎癥反應(yīng)綜合征;體外循環(huán);免疫應(yīng)答

體外循環(huán)（cardiopulmonarybypass,CPB）相關(guān)的心臟直視手術(shù)可以導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemicinflammatoryresponsesyndrome,SIRS），從而影響這類患者的術(shù)后并發(fā)癥和死亡率。通過對冠狀動脈旁路移植術(shù)（coronaryarterybypassgrafting,CABG）患者圍術(shù)期炎性因子的監(jiān)測發(fā)現(xiàn)心臟手術(shù)本身和CPB均可以誘導(dǎo)前炎性和抗炎性的免疫反應(yīng)［1］。SIRS是機(jī)體對炎癥全身激活的生理反應(yīng)；SIRS是基于對感染、炎癥和危重病發(fā)生發(fā)展機(jī)制深入認(rèn)識后提出的新概念。SIRS是機(jī)體對多種細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)的反應(yīng)，當(dāng)機(jī)體受到外源性創(chuàng)傷或感染毒性物質(zhì)的打擊時，可促發(fā)初期炎癥反應(yīng)，同時機(jī)體產(chǎn)生內(nèi)源性免疫炎性因子而形成瀑布效應(yīng)［2］。

1非特異性與特異性免疫的參與

隨著CPB相關(guān)研究的不斷進(jìn)展，CPB心臟手術(shù)導(dǎo)致的這種免疫反應(yīng)也逐漸被闡明。臨床上此類患者常表現(xiàn)多種癥狀，這些臨床表現(xiàn)被通稱為SIRS。在這種炎癥反應(yīng)綜合征中，所有先天的免疫成分（非特異性免疫）均參與其中，例如多型核白細(xì)胞（PMN）、彈性蛋白酶、補體等均被激活，同樣發(fā)生變化的還有初期炎性介質(zhì)IL(白介素)-1β、IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子（TNF-α）。為了適應(yīng)這一反應(yīng)過程，特異性免疫反應(yīng)也發(fā)生了相應(yīng)改變，T淋巴細(xì)胞和T輔助細(xì)胞均下調(diào)，而細(xì)胞毒性T細(xì)胞和B細(xì)胞幾乎不受影響。細(xì)胞因子方面的監(jiān)測提供了更加詳細(xì)的信息，作為T輔助I型細(xì)胞活化的重要示蹤成分IL-2和IL-12在心臟術(shù)后濃度下降，提示輔助性T細(xì)胞受抑；相反，反映T輔助Ⅱ型細(xì)胞的IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子β卻處于上調(diào)狀態(tài)［3］。在CPB試驗中延遲發(fā)生的高敏皮膚反應(yīng)和破傷風(fēng)抗體進(jìn)一步證實了T輔助Ⅱ型細(xì)胞的適應(yīng)性免疫反應(yīng)的極化狀態(tài)。但所有這些改變并不能逆轉(zhuǎn)臨床表現(xiàn)，因此高風(fēng)險手術(shù)和嚴(yán)重圍術(shù)期并發(fā)癥患者免疫反應(yīng)的相關(guān)信息需要更多的研究，以便找出臨床事件是否與免疫反應(yīng)改變有關(guān)聯(lián)。

2CPB及其改進(jìn)對炎癥反應(yīng)的影響

血液與人工材料的接觸是CPB引起炎癥反應(yīng)的最主要的原因。CPB期間，血液與管道、回流室等人工材料表面直接接觸，血漿蛋白被無選擇地吸附在人工材料表面，同時體液成分和細(xì)胞成分，包括補體系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)、激肽釋放酶系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)、血小板、白細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等均被激活。血液激活時，其各種組成成分相互作用，不僅激活其他成分，也反饋地激活自身，并分泌大量炎性介質(zhì)，引發(fā)全身炎癥反應(yīng)。PMN-內(nèi)皮反應(yīng)在CPB相關(guān)試驗中做了研究，隨著CPB開始血液稀釋體內(nèi)循環(huán)血液中PMN數(shù)量明顯下降，隨后又發(fā)生白細(xì)胞增多。CPB試驗中L選擇素和CD11/CD18上調(diào)反映出CPB刺激PMN活動。在體內(nèi)創(chuàng)傷應(yīng)激、感染和其他炎癥過程可以增加循環(huán)中L選擇素陽性的PMN細(xì)胞數(shù)量，而且這些PMN是通過從骨髓中選擇性遷移而來。這種改變被認(rèn)為是CPB誘導(dǎo)的血液異物表面反應(yīng)和可溶性細(xì)胞因子（補體、TXA2、PAF、IL-8）釋放的潛在動力［2］。

Jansen等人在觀察了40例嬰幼兒CPB術(shù)中補體C3a、C5b和前炎性因子IL-6、IL-8濃度變化后指出，與傳統(tǒng)CPB系統(tǒng)比較，全肝素涂抹的CPB設(shè)備、離心泵和閉式CPB可以明顯減少心臟手術(shù)患者（尤其在10kg以下患兒）補體激活并使之保持在較低水平，同時減少多型核PMN的釋放［4］。

作為增加組織相容性、減輕血液成分激活、減少血液丟失的肝素涂抹技術(shù)（heparincoatingtechnique）已經(jīng)興起許多年了，并取得了滿意的臨床結(jié)果［5-7］。通常肝素?zé)o法直接與材料表面連接，即使連接也會由于血液的沖刷而洗脫。需要在非生物材料表面先覆蓋一層化學(xué)基質(zhì)，作為與肝素共價結(jié)合的苯環(huán)分子密切結(jié)合的基礎(chǔ)，這樣才可以保證共價鍵結(jié)合的肝素分子可以在材料表面長期穩(wěn)定的存在，達(dá)到抗凝、血液保護(hù)的目的。肝素涂抹可以①減少補體的激活；②抑制白細(xì)胞的激活；③減少血小板黏附、改善血小板功能；④抑制致炎因子TNF-α、IL-6、IL-8及可溶性TNF受體的釋放，從而改善CPB設(shè)備人工材料與血液的生物相容性。

隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，有研究正在開發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)、種植、移行、覆蓋于非生物材料表面，從而達(dá)到增強材料生物相容性、降低異物表面反應(yīng)的目的。目前臨床覆膜支架的使用以減少血液破壞和血栓形成為目的，并取得了一定效果［7］。

在對CPB下CABG患者的隨機(jī)對比研究中Tayama［8］指出高劑量西米替丁可以通過提高細(xì)胞免疫減輕CPB后相關(guān)炎癥反應(yīng)，具體表現(xiàn)為CPB后兩小時西米替丁組血漿中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶和IL-8濃度均處于低水平，而且術(shù)后5天淋巴細(xì)胞恢復(fù)率和C－反應(yīng)蛋白水平均高于對照組，同時西米替丁組術(shù)后ICU帶管時間短。由此可見與CPB相關(guān)的SIRS中細(xì)胞免疫參與其中并具有不可忽視的重要作用。

3SIRS與免疫

Rinder在CPB腎臟損傷的相關(guān)研究中通過觀察CPB心臟術(shù)后血清肌酐水平與白細(xì)胞示蹤、血小板激活的關(guān)系，指出中性粒細(xì)胞黏附受體CD11b上調(diào)和循環(huán)中中性粒細(xì)胞數(shù)量增加與CPB后急性腎損傷相關(guān)，提示活化的中性粒細(xì)胞參與了CPB術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生［9］。Massoudy等人在尋找肺臟的炎癥反應(yīng)證據(jù)的研究中檢測了右心房和肺靜脈兩處不同時點炎性因子和血小板黏附分子CD41和CD62以及白細(xì)胞黏附分子CD11b和CD41，發(fā)現(xiàn)肺靜脈血液中上述分子均高于右心房，提示前炎性因子激活血小板和白細(xì)胞，使二者表達(dá)黏附分子，從而增加白細(xì)胞和血小板在肺內(nèi)的滯留和聚集，使局部炎癥反應(yīng)加劇，導(dǎo)致CPB術(shù)后患者經(jīng)常出現(xiàn)肺功能不全的表現(xiàn)［10］。

CPB時最早受到影響的是補體系統(tǒng)，而CPB也是補體激活的最主要的原因［11］。旁路途徑被認(rèn)為是CPB中補體激活的主要途徑，通過血液在內(nèi)皮及管道壁沉積C3b，內(nèi)皮表面的C3b迅速被清除，而殘留在管壁上的C3b則把管壁作為反應(yīng)場刺激膜攻擊復(fù)合物大量形成，并產(chǎn)生過敏毒素C3a、C5a。C5a是補體激活的標(biāo)志，它可引起體內(nèi)一系列炎癥反應(yīng)：①促使肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞釋放組胺，引起平滑肌的收縮和毛細(xì)血管通透性增加；②與中性粒細(xì)胞表面的受體結(jié)合，引起細(xì)胞聚集，促進(jìn)細(xì)胞脫顆粒和溶酶體釋放，增強化學(xué)驅(qū)動作用和趨化性，激發(fā)氧自由基的形成和釋放；③促使內(nèi)皮細(xì)胞Weible-Palade小體中的P-選擇素釋放，促進(jìn)中性粒細(xì)胞黏附；④刺激單核細(xì)胞產(chǎn)生、釋放TNF-α、IL-1、IL-6等細(xì)胞因子。

CPB期間存在著血小板的黏附和激活。激活的血小板相互聚集及吸附于氧合器等異物表面上，由于血小板在異物表面的黏附，使其在血液中含量明顯降低。同時，由于異物的刺激，血小板脫顆粒釋放出多種物質(zhì)，引起血管收縮、血小板聚集，影響微循環(huán)。最近研究發(fā)現(xiàn)，CPB期間血小板激活后還釋放可溶性CD40配體（sCD40L），促進(jìn)血栓形成和炎癥反應(yīng)。此外，血小板表面α2腎上腺素能受體明顯減少，導(dǎo)致血小板凝聚功能下降。血小板的這些變化參與了術(shù)后出血及并發(fā)癥的發(fā)生［11］。

大量研究觀察了胃腸道血流減少與炎癥反應(yīng)損害之間的關(guān)系。最近的工作已經(jīng)探索并建立了胃腸道低灌注、細(xì)菌移位、多臟器衰竭和SIRS之間的一種病理生理聯(lián)系。胃粘膜pH下降并隨術(shù)后感染并發(fā)癥的程度而加重。細(xì)小微生物可能通過腸腔吸收入腸系膜循環(huán)進(jìn)入胃腸道的淋巴系統(tǒng)，這種現(xiàn)象稱為“吸混現(xiàn)象”。目前認(rèn)為各種細(xì)胞因子、炎癥反應(yīng)、藥物或物理因素均可影響細(xì)胞間緊密連接，使腸道通透性改變。創(chuàng)傷、休克、出血等可增加腸道通透性，腸道通透性的增加可導(dǎo)致細(xì)菌和細(xì)菌產(chǎn)物的移位、門脈和體循環(huán)中前炎性細(xì)胞因子的出現(xiàn)。另外，腸壁本身產(chǎn)物吸收胃腸道淋巴循環(huán)也是內(nèi)毒素血癥的一個主要來源；胃腸道粘膜局部的T淋巴細(xì)胞由于胃腸道免疫保護(hù)機(jī)制的異常發(fā)生凋亡。這些均導(dǎo)致重大創(chuàng)傷及圍CPB期間胃腸道細(xì)菌轉(zhuǎn)移增加，進(jìn)一步加重SIRS［12］。

4炎癥反應(yīng)的分子機(jī)制

對于經(jīng)歷心血管手術(shù)的患者來說，最終活化的基因是那些編碼E-選擇素、ICAM、VCAM、IL-8、TNF、iNOS和組織因子的基因，它們的過度表達(dá)將對機(jī)體帶來嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng)。近年來，細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)基因表達(dá)的傳導(dǎo)途徑研究有了深入進(jìn)展，尤其引人注意的是發(fā)現(xiàn)許多炎癥信號都通過了核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB（nuclearfactorkappaB）調(diào)節(jié)［13］。NF-κB能被多種因素激活，包括細(xì)胞因子TNF、IL-1、粘多糖（LPS）等，這些刺激因子與細(xì)胞膜表面不同的受體結(jié)合后，經(jīng)過細(xì)胞內(nèi)復(fù)雜的信號傳導(dǎo)途徑激活特定的IκB激酶IKKα和IKKβ，使二者迅速磷酸化、降解，NF-κB因此激活，活化的NF-κB二聚體快速易位到細(xì)胞核，與靶基因啟動子和增強子中的κB序列結(jié)合，增強基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成。NF-κB作為具有多向性調(diào)節(jié)功能的核轉(zhuǎn)錄因子，廣泛參與多種細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)的基因轉(zhuǎn)錄。調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB活性有望控制CPB后全身炎癥反應(yīng)程度。

5免疫抑制與抗SIRS治療

目前除常規(guī)抗炎癥反映治療措施外，甲潑尼龍、蛋白酶抑制劑、單克隆抗體等新型制劑應(yīng)用于臨床預(yù)防和治療CPB相關(guān)的SIRS。Lodge等人證實在新生乳豬模型種甲潑尼龍（methyprednisolone）可以減輕CPB相關(guān)的炎癥反應(yīng)，而且認(rèn)為使用時機(jī)對于改善肺順應(yīng)性、降低肺血管阻力、減少細(xì)胞外水腫起到至關(guān)重要的作用，建議在CPB前8h和1.5h使用效果最佳。McBride［14］測定了CPB后細(xì)胞因子的產(chǎn)生，發(fā)現(xiàn)甲潑尼龍降低IL-8和TNF并升高IL-10。研究表明，他能明顯抑制TNF-α、IL-1、IL-6

、IL-8釋放，加速IL-10的釋放，抑制白細(xì)胞的激活和聚集，并有保護(hù)血小板功能、減少術(shù)中和術(shù)后出血的作用。抑肽酶減輕CPB炎癥反應(yīng)的作用呈劑量依賴性，當(dāng)大劑量應(yīng)用時，具有明顯抑制炎癥反應(yīng)的作用。單克隆抗體有抗細(xì)胞因子抗體，如TNF-α、IL-1、IL-8抗體、中性粒細(xì)胞粘合素黏附分子和ICAM-1黏附分子抗體等［15］。應(yīng)用外源性TNF-α抗體或可溶性TNF-α受體可減少游離TNF-α總體水平以及由其引起的炎癥激活。

CPB期間由于血液長期與異物材料表面的接觸導(dǎo)致多系統(tǒng)、多細(xì)胞激活，產(chǎn)生大量的體液炎性介質(zhì)和細(xì)胞炎性介質(zhì)，這些炎性介質(zhì)間相互作用，形成一個極為復(fù)雜的反應(yīng)過程，最終引起組織損傷，器官功能障礙；有效控制CPB相關(guān)的炎癥反應(yīng)，減少對機(jī)體免疫系統(tǒng)的影響將有助于患者術(shù)后的順利康復(fù)。

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