導(dǎo)語：干細(xì)胞移植臨床研究論文一文來源于網(wǎng)友上傳，不代表本站觀點(diǎn)，若需要原創(chuàng)文章可咨詢客服老師，歡迎參考。

【摘要】本研究探討異基因外周血造血干細(xì)胞移植(alloPBSCT)后遲發(fā)性非感染性肺部合并癥（lateonsetnoninfectiouspulmonarycomplications,LNIPC）的發(fā)生、危險(xiǎn)因素、預(yù)后及治療方法。對70例alloPBSCT患者的臨床資料進(jìn)行了回顧性分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在存活超過3個月的63例患者中，9例發(fā)生了LNIPC，發(fā)生率為14.3%，其中5例并發(fā)感染,由LNIPC導(dǎo)致死亡者4例。移植時疾病處于晚期及慢性廣泛性GVHD與LNIPC的發(fā)生顯著相關(guān)；性別、年齡、預(yù)處理方案的選擇、HLA相合程度及GVHD的預(yù)防等均與該并發(fā)癥的發(fā)生無明顯相關(guān)。結(jié)論：移植后定期監(jiān)測胸部CT、肺功能等甚為必要，對LNIPC早期診斷者采用強(qiáng)的松復(fù)合或不復(fù)合環(huán)孢菌素A治療，其中多數(shù)患者能獲緩解。

【關(guān)鍵詞】異基因外周血造血干細(xì)胞移植遲發(fā)性非感染性肺部并發(fā)癥移植物抗宿主病

LateonsetNoninfectiousPulmonaryComplicationsafterAllogeneicPeripheralBloodStemCellTransplantation

AbstractTheaimofstudywastoexploretheincidence,riskfactors,outcomeandefficacioustreatmentoflateonsetnoninfectiouspulmonarycomplications(LNIPC)afterallogeneicperipheralbloodstemcelltransplantation(alloPBSCT).SeventypatientsreceivedalloPBSCTwereanalyzedretrospectively.Theresultsshowedthat9outof63patientssurvivingmorethan3monthsoccurredlateonsetnoninfectiouspulmonarycomplications(14.3%).Fiveoutofthe9patientsdevelopedsecondarypulmonaryinfections.In4patients,LNIPCcauseddeathdirectly.Advancedstageofdiseaseattransplantationandextensivechronicgraftversushostdisease(GVHD)happenedinassociationwithLNIPC.However,othertransplantationrelatedfactorsincludingageattransplantation,genderofpatient,conditioningregimen,HLAmatchingandGVHDprophylaxiswerenotsignificantlycorrelatedwiththeincidenceofLNIPC.Itisconcludedthatperformingpulmonaryfunctiontest(PFT)andthoraciccomputertomographyshouldbetakenroutinelyaftertransplantation.MostpatientswhogetcorrectandearlydiagnosisforLNIPCwillshowapositiveresponsetoprednisonewithorwithoutCsA.

Keywordsallogeneicperipheralbloodstemcelltransplantation；lateonsetnoninfectiouspulmonarycomplications；graftversushostdisease

遲發(fā)性非感染性肺部合并癥（lateonsetnoninfectiouspulmonarycomplications,LNIPC）是造血干細(xì)胞移植晚期主要的合并癥之一，文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)病率為3%-23.7%［1-3］。迄今為止，這方面的報(bào)道多限于異基因骨髓移植（alloBMT），而異基因外周血干細(xì)胞移植（alloPBSCT）后LNIPC發(fā)生情況的報(bào)道尚不多。為此，我們對2000年1月到2004年12月間在我院進(jìn)行alloPBSCT后患者發(fā)生的遲發(fā)性非感染性肺部合并癥進(jìn)行總結(jié)分析。

材料和方法

病例

2000年1月到2004年12月70例患者接受了alloPBSCT，7例死于移植早期并發(fā)癥，其余63例存活超過3個月者入選本研究。患者中男性53例，女性10例，中位年齡31（13-46）歲。63例中急性髓系白血?。ˋML）20例，急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）17例，慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）20例，非霍奇金淋巴瘤（NHL）4例，骨髓增生異常綜合征難治性貧血（MDSRA）1例，多發(fā)性骨髓瘤（MM）1例。移植時疾病狀況：緩解狀態(tài)41例（65%），包括：AMLCR113例，ALLCR113例，CML慢性期13例，NHLCR2例；未緩解或部分緩解22例（35%），包括AML，難治性或未緩解或≥CR27例，ALL髓外未緩解或CR24例，CML加速期5例，急變期1例，不典型慢粒1例,NHLPR或NR2例，MDSRA1例，MMⅢ期，PR1例。供者情況：HLA完全相合同胞供者51例（81％），HLA完全相合非親緣供者7例（11％），單倍相合親緣供者5例（8％）。

預(yù)處理方案

52例患者采用改良的CY/TBI方案，其中4例非親緣供者和單倍相合親緣供者移植在原方案基礎(chǔ)上加用ATG（3mg/kg×4天）；10例患者采用改良的BU/CY，其中8例非親緣供者或單倍相合親緣供者移植在原方案基礎(chǔ)上加用ATG（3mg/kg×4天）；1例MM患者采用馬利蘭（4mg/kg×2天）氟達(dá)拉賓（30mg/m2×4天）CTX（30mg/kg×2天）。

移植物抗宿主?。℅VHD）的預(yù)防

60例采用環(huán)孢菌素A(CsA)驍悉（MMF）短療程MTX，3例采用CSA驍悉（MMF），其中有6例非親緣供者移植和單倍相合親緣供者移植加用了CD25單克隆抗體。

造血干／祖細(xì)胞的輸注

輸注的單個核細(xì)胞（MNC）數(shù)為（6.38±1.02）×108／kg，多數(shù)病例在輸注后3天開始給予GCSF皮下注射，以加速造血重建。

LNIPC的診斷及治療

遲發(fā)性非感染性肺部合并癥的診斷依據(jù)為：移植3個月后經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)菌、病毒及其他致病微生物的培養(yǎng)與檢測無感染證據(jù)，但臨床出現(xiàn)咳嗽、氣喘、呼吸困難等非特異性的臨床表現(xiàn)，CT檢查發(fā)現(xiàn)邊界清楚的密度增高影、不規(guī)則的片狀實(shí)變影和毛玻璃樣改變，或雙肺彌漫性浸潤性陰影，特別是肺功能檢測（PET）的明顯異常(主要表現(xiàn)為第1秒用力呼氣量／用力肺活量（FEV1/FVC）<70%)。治療采用強(qiáng)的松1-2mg/（kg·day）或甲基強(qiáng)的松龍2mg／（kg·day）復(fù)合或不復(fù)合CsA。

合并肺感染的診斷及治療

肺感染主要依據(jù)患者的發(fā)熱、咳嗽、咳痰、肺部啰音等臨床表現(xiàn)及影象學(xué)檢查，特別是病原學(xué)檢查結(jié)果確立臨床診斷。對于格蘭陽性菌感染，按經(jīng)驗(yàn)性治療給予萬古霉素頭孢他啶或馬斯平或碳青霉烯類，格蘭陰性菌經(jīng)驗(yàn)性治療選用氨基糖甙類頭孢他定啶或馬斯平或碳青霉烯類，用藥48小時無好轉(zhuǎn)，則根據(jù)病原學(xué)檢查結(jié)果更換或加用其他抗生素；肺結(jié)核采用異煙肼利福平乙胺丁醇吡嗪酰胺利復(fù)星5聯(lián)治療；真菌感染輕者給予氟康唑口服或靜脈滴注，重者給予兩性霉素B靜脈滴注，自小劑量開始，逐漸增加到15-25mg/day，療程4-6周；CMV所致間質(zhì)性肺炎（CMVIP）給予更昔洛韋5mg/kg，12小時1次，療程3-6周。

統(tǒng)計(jì)方法

所有數(shù)據(jù)用Stata5.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，應(yīng)用χ2檢驗(yàn)分析各因素與LNIPC的關(guān)系，設(shè)P<0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。

結(jié)果

移植結(jié)果

63例患者的中位隨訪時間為328（157-1668）天，其中10例（14％）發(fā)生Ⅲ-Ⅳ度急性GVHD，6例（8.6％）發(fā)生廣泛性慢性GVHD，9例（12.9%）發(fā)生LNIPC。4例發(fā)生LNIPC者未合并感染，經(jīng)治療全部存活；5例合并感染者，4例死亡，病死率為6.4%(4/63)。

LNIPC

4例患者依照臨床表現(xiàn)、胸部CT、肺功能、血?dú)夥治龅葯z查診斷為LNIPC，經(jīng)激素復(fù)合或不復(fù)合CsA治療均獲治愈。

LNIPC疊加感染性合并癥

共5例，均有慢性廣泛性GVHD。1例慢性髓系白血病加速期患者，移植后經(jīng)肺功能及CT檢查診斷為LNIPC，3年后出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽，痰培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)白色念珠菌，口服氟康唑治愈。另1例慢性髓系白血病加速期患者，診斷LNIPC后出現(xiàn)曲霉菌肺炎，移植后128天死于呼吸、循環(huán)功能衰竭；1例不典型慢性髓性白血病患者發(fā)生，LNIPC后合并CMV曲霉菌混合感染經(jīng)治療無效于移植后156天死亡；1例急性淋巴細(xì)胞白血病患者合并白色念珠菌＋糞腸球菌混合感染（全身敗血癥的一部分），移植后191天死亡（附圖）；再有1例慢性髓系白血病加速期患者，移植后出現(xiàn)超急性GVHD,移植后43天出現(xiàn)急性粟粒型肺結(jié)核，經(jīng)抗癆治療治愈；后期出現(xiàn)慢性廣泛性GVHD及LNIPC，移植后2年因混合性肺炎（細(xì)菌＋真菌）而死亡。

危險(xiǎn)因素分析

以χ2檢驗(yàn)分析各因素與LNIPC的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，移植時疾病處于晚期及慢性廣泛性GVHD是發(fā)生LNIPC的危險(xiǎn)因素(P<0.05)（附表）。病人的性別、年齡、預(yù)處理方案的選擇、HLA相合程度、輸注的MNC數(shù)、急性GVHD的發(fā)生及程度等均與該并發(fā)癥的發(fā)生無相關(guān)關(guān)系。

討論

近年來隨著造血干細(xì)胞移植技術(shù)的不斷提高，與移植后的長期存活及患者的生活質(zhì)量密切相關(guān)的移植晚期并發(fā)癥越來越引起臨床醫(yī)生的重視。移植后肺部合并癥的發(fā)生率高達(dá)40％-60％［4］，是alloHSCT的主要并發(fā)癥，其中遲發(fā)性非感染性肺部并發(fā)癥（LNIPC）的概念由Palmas等［2］在1998首次提出，為移植晚期主要合并癥之一，多危及生命，降低生活質(zhì)量。患者往往由該病直接或間接繼發(fā)感染而死于進(jìn)行性的呼吸衰竭。迄今為止，該病的病因尚不明確，多認(rèn)為與慢性GVHD的發(fā)生及GVHD的預(yù)防等有關(guān)［1,2］。Duncker等［3］指出，該種肺損傷與介導(dǎo)慢性GVHD的異體活性T細(xì)胞相關(guān)，用免疫抑制劑治療有效。Cooke等［5］進(jìn)一步在小鼠模型中證實(shí)了這一觀點(diǎn)。有關(guān)LNIPC的病理分型尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，綜合相關(guān)文獻(xiàn)主要為如下3類［2,6,7］：①閉塞性細(xì)支氣管炎（bronchiolitisobliterans，BO），表現(xiàn)為終末性、呼吸性細(xì)支氣管內(nèi)多發(fā)性肉芽組織栓塞，診斷主要依靠PFT,最大通氣量<預(yù)計(jì)值的80%、第1秒用力呼氣量占用力肺活量的比值（FEV1／FVC）<70%可確立診斷；②閉塞性細(xì)支氣管炎伴機(jī)化性肺炎（bronchiolitisobliteranswithorganizingpneumonia,BOOP）；③間質(zhì)性肺炎（IP）（也有作者稱此階段為特發(fā)性肺炎）。后兩種病理類型的診斷需依靠支氣管肺泡灌洗、經(jīng)支氣管肺活檢等活體組織檢查來實(shí)現(xiàn)。

不同研究單位得出的與該并發(fā)癥相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括:慢性GVHD,慢性髓系白血病,包含馬利蘭的預(yù)處理方案,MTX和激素的GVHD預(yù)防方案,CsA的減量方式等,其中對慢性GVHD與LNIPC關(guān)系的看法最為一致［1-3,8］。更有作者［1］進(jìn)一步指出，慢性GVHD中尤以唾液腺受累者更易發(fā)生LNIPC，而非以皮膚和肝臟病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)者，并推測其可能機(jī)制為供者的T淋巴細(xì)胞攻擊受者的腺體，導(dǎo)致氣道干燥，免疫球蛋白分泌減少所致。

對LNIPC的治療主要采用免疫抑制劑，但對BO效果欠佳；導(dǎo)致患者死亡的原因多為進(jìn)行性的呼吸衰竭。比較發(fā)生LNIPC和未發(fā)生LNIPC者的生存情況，并未發(fā)現(xiàn)顯著差異，由于前者往往存在慢性GVHD，而慢性GVHD又與較強(qiáng)的GVL（移植物抗白血病效應(yīng)）相關(guān)，故復(fù)發(fā)率有所降低［1］。

本研究中LNIPC的發(fā)生率為12.9%,與文獻(xiàn)報(bào)道的3%-23.7%一致。移植前疾病未完全緩解狀態(tài)及慢性廣泛性GVHD是其發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素。4例發(fā)生LNIPC而未合并感染者，經(jīng)治療全部存活；5例合并感染者，4例死亡，病死率為（4/5）。我們的經(jīng)驗(yàn)顯示，較早診斷且未并發(fā)感染者，經(jīng)激素復(fù)合或不復(fù)合CsA治療，多數(shù)患者能治愈；就診時即出現(xiàn)較重的呼吸道癥狀、血?dú)夥治鍪狙躏柡投认陆怠FT明顯異常、影象學(xué)檢查呈肺間質(zhì)彌漫性改變者易繼發(fā)肺部感染，即使治療后得到暫時緩解也會再次復(fù)發(fā)，我們的5例患者中就有4例死亡。通過肺組織活檢獲得病理學(xué)結(jié)果被認(rèn)為是診斷LNIPC的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其創(chuàng)傷性緣故，該項(xiàng)檢查應(yīng)用受到一定程度的限制，在這種情況下，PFT及CT等影像學(xué)檢查對該病的診斷尤為重要。我們認(rèn)為，移植后需定期進(jìn)行CT、PFT檢查，一旦出現(xiàn)異常即早期進(jìn)行支氣管鏡肺泡灌洗、在支氣管鏡或CT引導(dǎo)下進(jìn)行肺組織病理類型等檢查，及時治療，這對改善患者預(yù)后有重要意義。該類患者一旦得到及時救治，往往因?yàn)橄嚓P(guān)的GVL作用而生存期延長。

【參考文獻(xiàn)】

1SakaidaE,NakasekoC,HariamA,etal.Lateonsetnoninfectiouspulmonarycomplicationsafterallogeneicbonemarrowtransplantationaresignificantlyassociatedwithchronicgraftversushostdiseaseandgraftversusleukemiaeffect.Blood,2003;101:4236-4242

2PalmasA,TefferiA,MyersJL,etal.Lateonsetnoninfectiouspulmonarycomplicationsafterallogeneicbonemarrowtransplantation.BrJHaematol,1998;100:680-687

3DunckerC,DohrD,HarsdorfS,etal.Noninfectiouslungcomplicationsarecloselyassociatedwithchronicgraftversushostdesease:asinglecenterstudyofincidence,riskfactorsandoutcome.BoneMarrowTransplant,2000;25:1263-1268

4SoubaniAO,MillerKB,HassounPM.Pulmonarycomplicationsofbonemarrowtransplantation.Chest,1996;109:1066-1077

5CookeKR,KrengerW,HillG,etal.HostreactivedonorTcellsareassociatedwithlunginjuryafterexperimentalallogeneicbonemarrowtransplantation.Blood,1998;92:2571-2580

6ChienJW,MartinPJ,FlowersME,etal.Implicationsofearlyairflowdeclineaftermyeloablativeallogeneicstemcelltransplantation.BoneMarrowTransplant,2004;33:759-764

7AfessaB,LitzowMR,TefferiA.Bronchiolitisobliteransandotherlateonsetnoninfectiouspulmonarycomplicationsinhematopoieticstemcelltransplantation.BoneMarrowTransplant,2001;28:425-434

8PatriarcaF,SketrC,SperottoA,etal.Incidence,outcome,andriskfactorsoflateonesetnoninfectiouspulmonarycomplicationsafterunrelateddonorstemcelltransplantation.BoneMarrowTransplant,2004;33:751-758