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1器材

1.1動物KM小鼠，SPF級，雌雄各半，體重(20±2)g，合格證號：SCXK（甘）2004-0006-0000025；Wistar大鼠80只，SPF級，雌雄各半，體重(90±10)g，合格證號：SCXK（甘）2004-0006-0000025，由甘肅中醫(yī)學院實驗動物中心提供。

1.2藥物活血定眩丸（由甘肅中醫(yī)學院附屬醫(yī)院提供，批號070501）因丸劑中含有一定量的輔料，動物實驗配制供試樣品濃度達不到實驗要求的劑量，故采用與丸劑相同工藝方法制得該藥的浸膏（1g浸膏相當于2.242g生藥），實驗前用蒸餾水配制成實驗所需濃度用于急性和長期毒性實驗。

1.3儀器

CD-1200型血細胞分析儀（美國，雅培）；ALCYON300型全自動生化分析儀（美國，雅培）；電子顯微鏡BX60-32FB3-F01型（日本，OLYMPUS）；切片機RM2135型（德國，徠卡）；全自動組織包埋機TEC-V.CM-JZ型(日本，櫻花)；自動組織脫水劑VIP-JJZ-JZ型（日本，櫻花）。

2方法與結果［2～4］

2.1小鼠急性毒性實驗

2.1.1方法

經(jīng)對小鼠預試驗，結果顯示不能測出活血定眩丸劑對小鼠的LD50，故進行對動物的最大給藥量測定。取KM小鼠40只，雌雄各半，按體重隨機分為兩組，分別為給藥組和空白對照組，每組20只。于禁食12h后（不禁水），給藥組以最大給藥濃度（1.86g生藥/ml），0.4ml/10g體重的給藥體積，對照組以等體積的生理鹽水，灌胃2次/d，間隔6h，給藥后觀察14d，記錄動物的死亡及毒副反應癥狀。實驗結束時，將全部動物處死，解剖，肉眼觀察各主要臟器組織病變情況。計算小鼠口服活血定眩丸的最大給藥量。

2.1.2結果

1日內(nèi)灌服活血定眩丸148.8g生藥/kg體重后，動物活動、進食進水、毛發(fā)未見任何異常。觀察14d動物無死亡。肉眼尸檢未見主要臟器組織明顯異常。由此可見，活血定眩丸小鼠口服最大給藥量>148.8g生藥/kg體重。此劑量相當于臨床成人（按60kg計）每日口服劑量0.2242g生藥/kg體重的663倍。體重變化情況見表1。表1活血定眩丸對急性毒性實驗小鼠體重的影響(略)

結果顯示，給藥組與對照組小鼠的體重變化無顯著性差異。

2.2大鼠長期毒性實臉

2.2.1方法取Wistar大鼠80只，按體重隨機分為4組，雌雄各半，每組20只，分別為活血定眩丸高、中、低劑量組和空白對照組，給藥量分別為每日22.42，11.21，2.242g生藥/kg（分別相當于臨床日用藥劑量的100倍，50倍，10倍），給藥體積為1.5ml/100g體重，各劑量組用等體積不等濃度給藥，空白對照組給予等體積生理鹽水溶液1次/d，每周給藥7d，連續(xù)灌服6周。給藥前及給藥期間每周稱體重1次，并按平均體重調(diào)整給藥劑量，實驗期間每天觀察大鼠一般狀態(tài)、體征、攝食量、飲水及糞便狀況。發(fā)現(xiàn)有中毒反應的動物應取出單籠飼養(yǎng)，重點觀察。發(fā)現(xiàn)死亡或瀕死動物應及時尸檢。于末次給藥結束后24h，每組取一半的大鼠從腹主動脈取血，檢查血液學和血液生化學指標，取血后，立即剖取腦、心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、胸腺、睪丸、子宮等臟器稱重，根據(jù)體重計算器官重量系數(shù)，并對心、肝、脾、肺、腎、腦、胃、小腸、大腸、垂體、脊髓、骨髓、淋巴結、膀胱、睪丸、附睪、卵巢、子宮、胸腺、腎上腺等組織做病理學檢查。

2.2.2結果

用藥組及對照組大鼠在8周實驗期間均未見異常癥狀，動物的活動、體重、攝食量、大便和毛發(fā)光澤程度等未見異常。80只大鼠無一死亡。

活血定眩丸劑對大鼠體重增長的影響：在活血定眩丸連續(xù)給藥及停藥恢復期間，各組大鼠體重變化一致，無明顯異常。結果見表2。表2活血定眩丸劑對實驗大鼠體重的影響(略)

結果顯示，給藥6周及停藥2周后，活血定眩丸各給藥組大鼠體重變化與對照組相似，未見明顯的體重改變。

活血定眩丸劑對大鼠血液學的影響：活血定眩丸劑連續(xù)給藥42d時各劑量組大鼠外周血象檢查均在正常范圍。結果見表3。表3活血定眩丸劑對實驗大鼠血液學的影響(略)

結果顯示，給藥6周及停藥2周后，活血定眩丸各給藥組大鼠各項血液學指標與對照組相似，未見明顯改變。

活血定眩丸劑對大鼠血液生化指標的影響：活血定眩丸劑連續(xù)給藥6周及停藥恢復2周時，各劑量組與空白對照組比較無明顯差異。實驗結果見表4。表4活血定眩丸劑對實驗大鼠血生化指標的影響(略)

結果顯示，給藥6周及停藥2周后，活血定眩丸各給藥組大鼠各項血液生化學指標與對照組相似，未見明顯血液生化學改變。

活血定眩丸對大鼠主要臟器重量系數(shù)的影響：連續(xù)給藥6周及停藥2周，各組動物體質(zhì)、臟器質(zhì)量無顯著性差異，其臟器系數(shù)（g/100g體重）亦無顯著性差異。結果見表5。表5活血定眩丸對大鼠臟器系數(shù)的影響(略)

結果顯示，給藥6周及停藥2周后，活血定眩丸各給藥組大鼠臟器系數(shù)與對照組相似，未見明顯的臟器系數(shù)改變。

活血定眩丸對大鼠重要器官組織病理形態(tài)的影響：連續(xù)給藥6周及停藥恢復2周后，放血處死各組大鼠，尸解對臟器進行肉眼觀察未發(fā)現(xiàn)異?，F(xiàn)象。給藥各組動物各個臟器組織病理切片檢查未見明顯病變（主要臟器的病理切片見圖1～10）。說明活血定眩丸高，中，低3個劑量連續(xù)服用6周，對大鼠主要臟器無明顯器質(zhì)性損傷。

3結論

活血定眩丸成人臨床每日用量為0.2242g生藥/kg體重，小鼠1日口服最大給藥量為148.80g生藥/kg。相當于成人用量的663倍。表明該藥無明顯急性毒性作用。

活血定眩丸以22.42，11.21，2.242g生藥/kg體重3個劑量灌胃(分別為成年人臨床日用劑量100，50，10倍)，1次/d，連續(xù)給藥6周，與灌胃蒸餾水的空白對照組比較，對大鼠一般狀態(tài)(外觀形態(tài)、活動、飲食、大便形狀等)、生長發(fā)育(體重增大)、外周血象、血液生化、病理學檢查未見明顯毒性作用；停藥恢復2周后亦未見明顯的遲緩毒性反應。實驗結果表明，該藥長期使用不會引起機體結構和功能的改變，無毒副作用，提示按臨床規(guī)定的療程、劑量用藥時是安全的。

【參考文獻】

［1］宋敏，蔣宜偉，邱桐.活血定眩丸對椎動脈型頸椎病兔血液流變學，ET，NO的影響［J］.甘肅中醫(yī)學院學報，2005，22(6)：23.

［2］謝秀瓊.中藥新試劑開發(fā)與應用，第3版［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社,2006:721.

［3］中華人民共和國衛(wèi)生部藥政管理局.中藥新藥研究指南(藥學、藥理學、毒理學)［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，1994：199.

［4］國家食品藥品監(jiān)督管理局.中藥新藥研究的技術要求［S］.1999.

【摘要】目的觀察動物口服活血定眩丸的急性毒性和長期毒性反應。方法以最大濃度、最大體積的活血定眩丸灌服小鼠，測定l日最大給藥量。以高、中、低3個劑量的活血定眩丸灌服大鼠連續(xù)6周，觀察大鼠的生長發(fā)育、血液學、血液生化學、臟器系數(shù)、組織病理學變化及停藥后2周上述指標的變化。結果小鼠2次/d灌服活血定眩丸的最大給藥>148.8g生藥/kg體重,此劑量相當于臨床成人每日口服劑量0.2242g生藥/kg體重的663倍。長期毒性實驗顯示，大鼠攝食量、活動、體重、血液學、生化指標檢查、臟器重量系數(shù)、病理學檢查均未見明顯異常，與對照組相比均無明顯差異。結論活血定眩丸的急性毒性和長期毒性實驗均未見有明顯毒性反應。

【關鍵詞】活血定眩丸毒理學急性毒性長期毒性