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【關(guān)鍵詞】感染性休克治療綜述

嚴(yán)重感染(severesepsis)和感染性休克(septicshock)是全身性感染(sepsis)導(dǎo)致以器官功能損害為特征的臨床綜合征，每年有數(shù)百萬人罹患此病，死亡率大于25%，并且發(fā)病率逐年上升[1～3]。

1感染性休克的概念與發(fā)病機(jī)制

感染性休克，指重癥膿毒癥病人在給予足量液體復(fù)蘇后低血壓仍然存在，同時有灌注不足或器官功能障礙，即使應(yīng)用血管活性藥物或正性肌力藥物，低血壓緩解，但低灌注或器官功能障礙仍持續(xù)存在，可以被認(rèn)為是全身性嚴(yán)重感染的一種特殊類型[4]。

感染性休克的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，它的發(fā)生與休克的三個始動環(huán)節(jié)有關(guān)。第一，感染灶中的病原微生物及其釋放的各種內(nèi)毒素和外毒素可刺激單核巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生釋放大量的細(xì)胞因子及其他血管活性物質(zhì)。這些可使毛細(xì)血管壁通透性增加，大量血漿外滲，導(dǎo)致血容量減少。第二，這些物質(zhì)亦可引起血管擴(kuò)張，導(dǎo)致有效循環(huán)血量的不足。第三，細(xì)菌毒素及內(nèi)源性生物活性物質(zhì)可直接損傷心肌細(xì)胞，造成心肌收縮功能障礙。各種感染因素最終通過這三個始動環(huán)節(jié)，導(dǎo)致細(xì)胞損害及微循環(huán)功能障礙，引起感染性休克的各種臨床表現(xiàn)。在感染性休克的發(fā)病過程中，炎性介質(zhì)起著重要的作用。在全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)時產(chǎn)生的介質(zhì)對機(jī)體造成相應(yīng)的損傷，同時，機(jī)體自身也存在著代償性抗炎反應(yīng)綜合征(CARS)。當(dāng)兩者之間不能維持平衡時，介質(zhì)之間的相互作用使反應(yīng)過程進(jìn)行性發(fā)展，形成一個失控狀態(tài)而且逐級放大的連鎖反應(yīng)，從而造成器官的損傷和血流動力學(xué)的不穩(wěn)定。

近年研究認(rèn)為，敗血癥的癥狀是在病原微生物產(chǎn)生的毒素觸發(fā)免疫的基礎(chǔ)上，由炎癥、凝血和纖維蛋白溶解反應(yīng)損害三者之間相互作用的結(jié)果。同時發(fā)生的這三種病理損傷是膿毒癥病理生理改變的中心內(nèi)容[5]。

2治療

2.1早期復(fù)蘇及血流動力學(xué)管理容量復(fù)蘇和應(yīng)用血管活性藥物是治療感染性休克中重要的循環(huán)支持手段，目的是改善血流動力學(xué)狀態(tài)、逆轉(zhuǎn)器官功能損害并且預(yù)防多器官功能衰竭的發(fā)生。近年來，由于對感染性休克發(fā)生機(jī)制和病理生理的進(jìn)一步加深認(rèn)識，對容量復(fù)蘇和血管活性藥物的應(yīng)用和療效也不斷地進(jìn)行新的評價。臨床出現(xiàn)低血壓和/或血乳酸濃度增高>4mmol/L，應(yīng)盡快進(jìn)行積極液體復(fù)蘇，爭取6小時內(nèi)達(dá)到復(fù)蘇目標(biāo)：中心靜脈壓(CVP)達(dá)到8～12mmHg;平均動脈壓≥65mmHg;尿量≥0.5ml/(kg·h);中心靜脈或混合靜脈血氧飽和度(SCVO2或者SVO2)≥70%，以提供氧輸送，改善內(nèi)臟灌注[6]。

對感染性休克，液體復(fù)蘇的達(dá)標(biāo)速度也很重要。早期達(dá)標(biāo)治療不但包括了傳統(tǒng)治療的內(nèi)容而且要保持中心靜脈血氧飽和度>70%及紅細(xì)胞壓積>30%，且在6小時內(nèi)達(dá)標(biāo)。Rivers等的研究表明，早期達(dá)標(biāo)組病人在APACHEⅡ評分、多器官功能衰竭評分和28天存活率明顯低于傳統(tǒng)治療組(P<0.001)。該研究顯示，如果給予盡可能早的、充分的復(fù)蘇治療，盡快改善患者的組織低灌注，可以減少器官功能衰竭的發(fā)生及降低死亡率[7]。

關(guān)于復(fù)蘇液體選用晶體液還是膠體液一直存在爭議。二十多年的動物和臨床研究仍無法證明哪種液體更優(yōu)越。以白蛋白作為膠體進(jìn)行復(fù)蘇，其預(yù)后也存在爭議。1998年Cochrance在薈萃分析中提出白蛋白復(fù)蘇增加了6%的病死率。2004年澳大利亞和新西蘭完成的生理鹽水和白蛋白容量復(fù)蘇的評估研究(SAFEstudy)，證明生理鹽水容量復(fù)蘇并不明顯優(yōu)于白蛋白，白蛋白復(fù)蘇是安全的[8]。而分子量更大的人工膠體溶液擴(kuò)容效果可能優(yōu)于白蛋白，但目前尚缺乏人工膠體與白蛋白或晶體液比較的大規(guī)模臨床研究。總之，晶體液和膠體液都能達(dá)到成功復(fù)蘇的目的，恢復(fù)組織灌注能達(dá)到一個相同的水平。在住院時間的長短、肺水腫的發(fā)生率和死亡率等方面，兩種液體的使用并無差異，仍需大量的前瞻性研究來進(jìn)一步證實。

經(jīng)過積極的容量復(fù)蘇，如平均動脈壓仍小于65mmHg，可應(yīng)用血管活性藥物或者影響心肌收縮力的藥物[9]。提高血壓往往是感染性休克應(yīng)用血管活性藥物的首要目標(biāo)。而改善內(nèi)臟器官灌注，逆轉(zhuǎn)組織缺血，才是血管活性藥物應(yīng)用的關(guān)鍵。因此，對血管活性藥物療效的評價，應(yīng)更多地關(guān)注器官灌注。去甲腎上腺素和多巴胺是糾正感染性休克低血壓的首選升壓藥。研究顯示，對于頑固性低血壓，去甲腎上腺素比多巴胺更加有效;而對于伴有心臟收縮功能障礙者多巴胺更為有效[10，11]。另需指出的是，小劑量多巴胺并無腎臟保護(hù)作用，不應(yīng)常規(guī)應(yīng)用[12]。多個研究觀察發(fā)現(xiàn)，無論是否使用了腎上腺素，使用去甲腎上腺素較之使用大劑量的多巴胺可以提高存活率[13]。盡管在感染性休克的復(fù)蘇中不主張實施超常氧輸送，但經(jīng)過積極容量復(fù)蘇和血管活性藥物應(yīng)用后，SCVO2或SVO2仍未達(dá)到70%，則應(yīng)輸注濃縮紅細(xì)胞使血細(xì)胞比容達(dá)到30%以上。達(dá)到之后若SVO2仍<70%，可應(yīng)用多巴酚丁胺提高心輸出量。

2.2早期積極有效的抗感染治療對于嚴(yán)重感染和感染性休克來說，有效的清創(chuàng)引流和廣譜抗生素的應(yīng)用仍然是病因治療的根本措施。抗生素治療前應(yīng)首先進(jìn)行及時正確的微生物培養(yǎng)，以獲得病原學(xué)證據(jù)。一旦確定嚴(yán)重感染或感染性休克，在留取標(biāo)本后，應(yīng)在1小時內(nèi)給予抗生素治療。已有大樣本的研究證實，嚴(yán)重感染診斷4小時后應(yīng)用廣譜抗生素，病死率明顯高于4小時內(nèi)給藥[7]。若抗生素給藥延遲到24小時以后，則預(yù)后更差。因此，經(jīng)驗性抗感染治療不僅覆蓋面要廣，而且需要早期給藥，確保療效。急診患者3小時內(nèi)，ICUl小時內(nèi)給予廣譜抗生素。48～72小時后根據(jù)臨床表現(xiàn)和病原微生物檢測結(jié)果更換窄譜抗生素。

2.3糖皮質(zhì)激素的使用糖皮質(zhì)激素在感染性休克中的應(yīng)用爭議很大。很多因素會導(dǎo)致膿毒癥患者激素水平的不足[14]，是激素治療感染性休克的理論基礎(chǔ)。激素可能對改善伴隨膿毒血癥發(fā)生的免疫失調(diào)的瀑布反應(yīng)有益。近年來很多實驗表明，大劑量激素在膿毒血癥的治療中并未顯示益處[15～18]。近期研究表明，血漿游離皮質(zhì)醇濃度能更準(zhǔn)確地反應(yīng)腎上腺功能[19]。盡管感染性休克病人絕對腎上腺皮質(zhì)功能不全的發(fā)生率很低，但通過ACTH刺激試驗發(fā)現(xiàn)，相對腎上腺皮質(zhì)功能不全的發(fā)生率高達(dá)50%～70%。針對該情況，應(yīng)用應(yīng)激劑量的糖皮質(zhì)激素可能是合理的，并得到研究的證實，能夠減少升壓藥的使用，病死率降低10%。而對那些腎上腺功能正常的病人卻不能提高其存活率[20]。因此，經(jīng)足夠的液體復(fù)蘇治療仍需升壓藥來維持血壓的感染性休克病人，推薦靜脈使用中小劑量的糖皮質(zhì)激素，氫化可的松200～300mg/d，療程一般5～7天。

2.4強(qiáng)化血糖控制高血糖和胰島素抵抗在危重病人中常見。以前認(rèn)為這對于患者是有利的反應(yīng)，有利于大腦、紅細(xì)胞的利用和創(chuàng)傷的修復(fù)。只有當(dāng)血糖超過12mmol/L時才加以控制。而VandenBergheG等[21]對1548例外科術(shù)后病人前瞻性隨機(jī)對照研究顯示，應(yīng)用胰島素強(qiáng)化血糖控制(80～110mg/dl)，住院病死率相比傳統(tǒng)血糖控制組(180～200mg/dl)顯著下降(由8%降至4.6%，P<0.05)。2006年發(fā)表的血糖控制對內(nèi)科患者的研究報告，收到了與外科患者相似的結(jié)果[22]。嚴(yán)格控制血糖是否也能夠降低嚴(yán)重感染者的病死率，尚缺乏證據(jù)醫(yī)學(xué)的證明，但作為一項簡單、易推廣的臨床措施，強(qiáng)化血糖控制仍推薦在嚴(yán)重感染病人中應(yīng)用[23]。

2.5重組人類活化蛋白C重組人類活化蛋白C(rhAPC)是一種內(nèi)源性的抗凝血物質(zhì)。有研究證明其可以通過減少嗜中性粒細(xì)胞釋放某些細(xì)胞因子而有抗炎作用并促進(jìn)纖維蛋白溶解，對抑制血栓形成有一定作用[24]。嚴(yán)重感染導(dǎo)致器官功能衰竭的重要機(jī)制之一是炎癥反應(yīng)導(dǎo)致凝血激活和廣泛的血管內(nèi)凝血，因此積極干預(yù)凝血系統(tǒng)，有可能逆轉(zhuǎn)嚴(yán)重感染導(dǎo)致的多臟器功能衰竭。但也有實驗表明，在使用rhAPC后，會出現(xiàn)危及生命的出血現(xiàn)象，并顯示對具有高死亡風(fēng)險的病人及75歲以上的病人在使用rhAPC中獲益最多[25]。因此，rhAPC主要適用于無出血傾向并有高死亡風(fēng)險因素的病人(APACHEII評分大于等于25分、膿毒血癥引起的多器官衰竭、感染性休克或由膿毒血癥引發(fā)的急性呼吸窘迫綜合征)。目前難點在于能否將患者明確分類，使適合治療的患者獲得益處。

2.6連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)機(jī)體炎癥反應(yīng)失控是嚴(yán)重感染導(dǎo)致多臟器功能障礙的根本性機(jī)制，在感染性休克中起著重要作用[26]。研究表明,感染性休克發(fā)展過程中出現(xiàn)的促炎及抗炎介質(zhì)多具有水溶性，多數(shù)能被CRRT清除[27]。這就使CRRT有可能成為嚴(yán)重感染新的治療方法和理念。雖然CRRT并不能肯定降低嚴(yán)重感染病人的病死率，但能夠明顯改善感染性休克的血管張力，降低血管活性藥物的劑量，有助于休克的糾正[28]。

2.7肺保護(hù)通氣嚴(yán)重感染的患者發(fā)生急性呼吸衰竭的風(fēng)險增加。對于呼吸機(jī)模式的選擇有著很多的爭論。以往比較強(qiáng)調(diào)小潮氣量和允許性高碳酸血癥。選擇PEEP的高低，據(jù)第二個ARDS的網(wǎng)絡(luò)報道,發(fā)現(xiàn)PEEP設(shè)置在8mmHg和13mmHg結(jié)果無顯著差異[29]。Eichacker等[30]在小潮氣量降低患者病死率的研究中發(fā)現(xiàn)，研究組患者的氣道壓力比對照組低。而對不同程度及不同時期的ARDS，采用同樣的小潮氣量顯然是不合適的，限制吸氣末氣道平臺壓不超過30～35cmH2O可能是更合理的選擇。在充分肺開放的基礎(chǔ)上，應(yīng)選擇適當(dāng)水平的PEEP防止呼氣末肺塌陷。嚴(yán)重ARDS病人，若條件許可，可采用俯臥位通氣。

3展望

在過去的幾年里，指南和多項綜合治療的出現(xiàn)，對感染性休克有了一定的認(rèn)識。但是，臨床醫(yī)生對指南的認(rèn)知性和依從性均不理想。未來的治療不僅要包括有早期達(dá)標(biāo)治療、強(qiáng)化的胰島素治療、個性化的營養(yǎng)支持方案以及輔助治療還會要求一個包含有各學(xué)科的治療梯隊所進(jìn)行的及時、有效和全面的治療，以此降低死亡率，改善預(yù)后。

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