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【摘要】簡化頭孢唑肟鈉的合成路線。方法以7氨基3去甲基3頭孢烷酸為原料,與2(2氨基4噻唑基)2甲氧亞胺乙酰苯并噻唑硫酯反應制得頭孢唑肟酸,再與異辛酸鈉反應制得頭孢唑肟鈉。結果與結論所制得的產(chǎn)品質量好,產(chǎn)率達874%。本方法操作簡便,適于工業(yè)化生產(chǎn)。

【關鍵詞】頭孢唑肟鈉;合成;7氨基3去甲基3頭孢烷酸

Abstract:Ceftizoximewaspreparedthroughthereactionof7amino3cephem4carboxylicacidwith2(2aminothiazol4yl)2(Z)methoxyiminoaceticacidSbenzthiazolylthioester,followedbythereactionwithsodium2ethylhexanoate.Theyieldwas87.4%.Thesynthesisissimpleandsuitableforindustrialproductionofceftizoximesodium..

Keywords:ceftizoximesodium;synthesis;7amino3nor3cephem4carboxylicacid

頭孢唑肟鈉(ceftizoximesodium)是由日本騰澤藥品工業(yè)公司開發(fā),并于1982年首先在日本上市,商品名為ceftizox。本品屬第三代頭孢菌素抗生素,具有廣譜、高效、耐酶、低毒和能通過血腦屏障的特點[1~2],臨床上廣泛用于治療各種中、重度感染。

有關頭孢唑肟鈉的合成,文獻[3]報道了2條合成路線。第1條是以7苯乙酰氨基3頭孢菌素4羧酸對甲氧芐酯為原料,在C7位側鏈引入2順甲氧亞氨基2(2甲酰氨基)噻唑乙酸,之后脫去C4位引入側鏈的保護基團,得到頭孢唑肟酸,再與成鹽劑制得頭孢唑肟鈉,此路線多次脫去保護基團,延長了反應步驟,增加了操作程序及生產(chǎn)成本。第2條是以7氨基3去甲基3頭孢烷酸(7ANCA)為原料與氨噻肟乙酸直接縮合得頭孢唑肟酸再成鹽,此路線副反應較多,所得產(chǎn)物需經(jīng)柱層析純化。

結合國內實際情況,本文對第2條路線進行改進,以7ANCA為原料,與2(2氨基4噻唑基)2甲氧亞胺乙酰苯并噻唑硫酯(AE活性酯)縮合制得頭孢唑肟酸,再與成鹽劑反應得頭孢唑肟鈉。合成路線見圖1。

1實驗部分

1.1主要試劑和儀器7氨基3去甲基3頭孢烷酸(7ANCA,浙江臺州新星制藥廠),2(2氨基4噻唑基)2甲氧亞胺乙酰苯并噻唑硫酯(AE活性酯,山東沂源制藥廠,HPLC法純度99.7%),其他試劑為工業(yè)品。

Brucker400核磁共振儀,Agilent1100高效液相色譜儀。

1.2頭孢唑肟酸的合成[4~5]取7ANCA10g(0.050mol)加入二氯甲烷160mL中,攪拌成混懸液,室溫下滴加三乙胺14mL(0100mol),滴畢,攪拌10min,將AE活性酯1936g(0.050mol)加至上述溶液中,在25~30℃反應5h。反應畢,用200mL×2水提取,合并水相,濾過,將水溶液調pH至5.5,加入活性炭0.2g,室溫脫色30min,濾過,水洗濾餅,合并濾液,用2mol/L鹽酸將濾液pH調至2.0,析出淡黃色固體,濾過,用二氯甲烷(30mL×3)洗濾餅,真空干燥,得頭孢唑肟酸17.3g,收率90.3%,HPLC歸一化法純度99%以上。

圖1頭孢唑肟鈉的合成路線(略)

Fig.1Synthesisofceftizoximesodium

1HNMR(DMSOd6)δ:3.34~3.66(2H,m),3.84(3H,s),5.09(1H,d,J=4.8Hz),5.81(1H,dd,J=4.8Hz,8.4Hz),6.47~6.49(1H,m),6.73(1H,s),7.23(2H,s),9.61(1H,d,J=8.4Hz),數(shù)據(jù)與文獻[3]一致。

1.3頭孢唑肟鈉的合成取10g(0.026mol)頭孢唑肟酸溶于20mL去離子水中,攪拌成混懸液,在5℃下滴加三乙胺4.1mL(0.029mol),攪拌溶解,加入活性炭0.2g,脫色30min,濾過,少量水洗濾餅,合并有機層,5℃下滴加異辛酸鈉6g(0.036mol)與乙醇10mL形成的溶液,加畢,攪拌40min,緩慢滴加乙醇100mL,析出類白色固體,攪拌2h,濾過,30℃真空干燥4h,得類白色粉末9.2g,收率87.4%(文獻[3]收率842%),HPLC歸一化法純度99%以上。1HNMR(DMSOd6)δ:3.35(2H,m),3.47(3H,s),4.95(1H,d,J=3.9Hz),5.62(1H,dd,J=3.8Hz,6.6Hz),5.96(1H,m),6.71(1H,s),7.23(2H,s),9.51(1H,d,J=6.6Hz)。

2結果與討論

2.1C7位縮合方法的選擇文獻[6]報道的C7位縮合方法有酰氯法、活性酯法及二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)直接脫水等方法。酰氯法要求無水操作,且需要在低溫下進行;采用DCC做縮合劑時,側鏈氨基需保護。綜合以上方法,本文采用活性酯法,工藝簡單,反應條件溫和,所得產(chǎn)物雜質少,產(chǎn)率高。

2.2成鹽劑的選擇據(jù)文獻[6]報道,合成頭孢唑肟鈉所選用的鹽有碳酸氫鈉和氫氧化鈉,后者堿性太強易使β內酰胺環(huán)斷裂開環(huán),前者在成鹽后過量的碳酸氫鈉難除去,本文采用異辛酸鈉/乙醇溶液作為成鹽劑,有利于工業(yè)化生產(chǎn),所得產(chǎn)品純度高,過量的異辛酸鈉易除去。

致謝:核磁共振由中山大學測試中心完成,高效液相色譜法由本公司研究所分析室完成,在此一并感謝!

【參考文獻】

[1]鐘巍,肖永紅.比較頭孢唑肟與其他14種β內酰胺類抗生素對β內酰胺酶的穩(wěn)定性[J].中國臨床藥理學雜志,2006,22(1):35.

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[5]TAKAOT,HISASHIT.Newcephemcompoundsandprocessesfortheproductionthereof:US,4822888[P].1986-02-19.

[6]IKUOU,TAKAOT.Alkoxyiminodioxybutyricacidderivatives:US,4298529[P].1979-12-10.