導(dǎo)語(yǔ)：糖尿病創(chuàng)面難愈的研究透析一文來(lái)源于網(wǎng)友上傳，不代表本站觀點(diǎn)，若需要原創(chuàng)文章可咨詢客服老師，歡迎參考。

摘要：創(chuàng)面愈合是一個(gè)復(fù)雜的生物學(xué)過(guò)程，是炎性細(xì)胞、修復(fù)細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)及細(xì)胞因子等多因素共同參與并高度協(xié)調(diào)、相互調(diào)控的復(fù)雜過(guò)程。糖尿病患者皮膚易受損傷，損傷后創(chuàng)面愈合延遲或不愈合，成為臨床上亟待解決的難點(diǎn)和熱點(diǎn)。近幾年來(lái)，糖尿病創(chuàng)面難愈機(jī)制的研究進(jìn)展迅速，主要圍繞在信號(hào)通路、血管生成、神經(jīng)肽、糖基化終末產(chǎn)物、細(xì)胞凋亡及基質(zhì)金屬蛋白酶等方面。本文試就此作一綜述。

關(guān)鍵詞：糖尿??；愈合；創(chuàng)面

隨著世界各國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，居民生活水平的提高，由于飲食結(jié)構(gòu)的改變、日趨緊張的生活節(jié)奏以及少動(dòng)多坐的生活方式等諸多因素，全球糖尿病發(fā)病率及患病率增長(zhǎng)迅速，糖尿病已經(jīng)成為繼腫瘤、心血管病變之后第三大嚴(yán)重威脅人類健康的慢性疾病。糖尿病患者皮膚易受損傷，損傷后往往反復(fù)發(fā)作，遷延不愈，形成頑固難愈性潰瘍。因此，糖尿病潰瘍的治療是臨床急需解決的重要課題之一。隨著近年來(lái)分子生物學(xué)等學(xué)科的發(fā)展，對(duì)糖尿病創(chuàng)面愈合機(jī)制的研究也日趨深入，圍繞信號(hào)通路、血管生成、神經(jīng)肽、糖基化終末產(chǎn)物、細(xì)胞凋亡及基質(zhì)金屬蛋白酶等方面的研究逐漸成為熱點(diǎn)。

1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

創(chuàng)面的愈合需要多種細(xì)胞、細(xì)胞因子和細(xì)胞外基質(zhì)等因素的共同參與。各因素通過(guò)細(xì)胞因子相互作用，共同協(xié)調(diào)，構(gòu)成一個(gè)復(fù)雜的生物網(wǎng)絡(luò)。任何一種細(xì)胞因子的缺乏都可能導(dǎo)致創(chuàng)面不愈或愈合延遲。同時(shí)，細(xì)胞因子與靶細(xì)胞受體間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)“失耦聯(lián)”以及多種因子間網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)“失控”也可能是導(dǎo)致創(chuàng)面不愈的關(guān)鍵因素。

1．1轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGFβ)與smad信號(hào)通路

TGFβ有β1～β5五個(gè)亞型，哺乳動(dòng)物體內(nèi)，TGFβ13是主要的三種，其中又以TGFβ1占大多數(shù)。smad蛋白家族是把TGFβ與其受體結(jié)合后產(chǎn)生的信號(hào)從胞質(zhì)傳導(dǎo)到細(xì)胞核內(nèi)的中介分子，各類smad蛋白相互聯(lián)系制約，并通過(guò)不同途徑參與TGFβ的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

TGFβ1可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞的遷移、增殖，強(qiáng)烈趨化成纖維細(xì)胞和炎性細(xì)胞，抑制上皮細(xì)胞生長(zhǎng)但加速血管形成，可以通過(guò)刺激成纖維細(xì)胞合成膠原等細(xì)胞外基質(zhì)、抑制基質(zhì)蛋白酶活性并增強(qiáng)膠原酶抑制劑的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)ECM蛋白的表達(dá)，在創(chuàng)面愈合的早期TGFβ1即被釋放，傷后5～7d呈現(xiàn)第二個(gè)高峰。傷口愈合過(guò)程中內(nèi)源性Smad3的表達(dá)、激活與炎癥反應(yīng)的啟動(dòng)、結(jié)束及膠原合成密切相關(guān)。

糖尿病患者潰瘍區(qū)TGFβ1正常的傷后上調(diào)反應(yīng)缺失，而TGFβ3卻表達(dá)上調(diào)，可以部分地解釋其慢性難愈創(chuàng)面的特點(diǎn)；Chesnoy等［1］通過(guò)糖尿病小鼠創(chuàng)面皮內(nèi)注射質(zhì)粒DNA來(lái)轉(zhuǎn)染TGFβ1基因發(fā)現(xiàn)：創(chuàng)面的細(xì)胞增殖率和細(xì)胞外新生基質(zhì)的密度、有序性排列比對(duì)照組明顯提高，且愈合時(shí)間可提前約50％。

1．2Ras信號(hào)通路

Ras信號(hào)通路在糖尿病創(chuàng)面愈合延遲或不愈病理機(jī)制中扮演著重要的角色，并逐漸成為研究的熱點(diǎn)。Ras信號(hào)通路包括如下幾部分(1)細(xì)胞外生長(zhǎng)因子與受體偶聯(lián)；(2)受體二聚化激活；(3)絲裂原活性蛋白激酶(MAPK)級(jí)聯(lián)反應(yīng)；(4)核內(nèi)活化蛋白1(AP1)激活；(5)基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)需要傳遞信號(hào)分子精確的時(shí)空排列，當(dāng)脫離原本正常的細(xì)胞環(huán)境，許多轉(zhuǎn)信號(hào)分子就雜亂的相互作用。初步研究認(rèn)為高糖抑制Ras信號(hào)途徑受體和其中的關(guān)鍵激酶Ras、Raf的磷酸化活化［2］，信號(hào)分子表達(dá)異常，細(xì)胞周期停滯于G0、G1期，細(xì)胞增殖的乏力可能促發(fā)凋亡，增生細(xì)胞減少，凋亡細(xì)胞增多顯然會(huì)破壞創(chuàng)面愈合，可能是通路失活的主要原因。

1．3Wnt信號(hào)通路

Wnt細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育和分化的關(guān)鍵途徑。在腫瘤的發(fā)生、侵襲轉(zhuǎn)移、細(xì)胞黏連極性及細(xì)胞凋亡等方面成為目前的研究熱點(diǎn)。目前已知的Wnt作用機(jī)制有兩種：規(guī)范途徑和非規(guī)范途徑。

規(guī)范途徑:Wnt與受體卷曲蛋白Frz及低密度脂蛋白相關(guān)蛋白LRP5／6結(jié)合，胞內(nèi)散亂蛋白Dsh與Frz胞內(nèi)區(qū)結(jié)合后被磷酸化激活，抑制絲／蘇氨酸激酶GSK3β活性，使得βcatenin不能被磷酸化，不能被泛素蛋白酶體系統(tǒng)降解。不能降解的βcatenin在胞質(zhì)內(nèi)大量積累并進(jìn)入核內(nèi)，與轉(zhuǎn)錄活化因子TCF／LEF結(jié)合，啟動(dòng)下游靶基因的表達(dá)。無(wú)Wnt信號(hào)刺激細(xì)胞時(shí)酪蛋白激酶I(casinekinase，CKI)將細(xì)胞質(zhì)中βcatenin的Ser45磷酸化，磷酸化后的βcatenin與軸蛋白Axin，GSK3β，結(jié)腸腺瘤性息肉病基因蛋白APC等形成“破壞復(fù)合體”，復(fù)合體中的GSK3β相繼使βcatenin的Ser41，Thr33，Thr37磷酸化而使βcatenin能被泛素連接酶復(fù)合體E3的亞單位βTrCP(Btransducinrepeatcontainingproteins)識(shí)別，經(jīng)蛋白酶體途徑降解，因而此時(shí)細(xì)胞內(nèi)的βcatenin水平較低。

非規(guī)范途徑：Wnt只與Wnt受體復(fù)合物的亞基Frz作用，而不需要LRP5/6，包括Wnt/Ca2+通路和平面細(xì)胞極性信號(hào)通路。

既往在腫瘤的研究中發(fā)現(xiàn)：βcatenin不僅受經(jīng)典的Wnt信號(hào)調(diào)控，而且受前列腺素PGE/EP2信號(hào)，表皮生長(zhǎng)因子EGF/EGFR/PI3K/AKT，以及鈣粘蛋白Ecadherin信號(hào)調(diào)控，這些分子之間有較為復(fù)雜的crosstalk系統(tǒng)［3］。而目前的研究發(fā)現(xiàn)：高糖通過(guò)PI3KAkt信號(hào)途徑抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增殖及血管發(fā)生改變，也能引起黏附分子Ecadherin的上調(diào)。ChunLiangLin等［3］報(bào)道，Wnt/βcatenin信號(hào)的上調(diào)能提高高糖導(dǎo)致的腎系膜細(xì)胞的活性；研究表明：Wnt以及βcatenin表達(dá)增強(qiáng)，表皮細(xì)胞的增殖、分化和遷移能力增強(qiáng)，且創(chuàng)面愈合加快［4，5］；皮膚角質(zhì)化細(xì)胞wnt信號(hào)途徑影響創(chuàng)傷后皮膚的厚度及色素沉著［6］；wnt信號(hào)途徑參與保護(hù)高糖導(dǎo)致的血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷［7］。

2血管生成與創(chuàng)面愈合

微循環(huán)障礙是糖尿病微血管病變的典型改變之一，內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的完整是穩(wěn)定微循環(huán)的關(guān)鍵。

SchrammJC等［8］發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞的功能障礙導(dǎo)致血管舒張能力減弱，使糖尿病創(chuàng)面有效血流灌注及物質(zhì)交換減弱，前列腺素PGE1及高糖參與其中；并且發(fā)現(xiàn)伴有代謝綜合癥發(fā)生微血管相關(guān)病變的頻率明顯增高［9］。

在機(jī)體發(fā)生創(chuàng)傷后，創(chuàng)傷部位的新生血管給創(chuàng)傷部位提供氧、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和生物活性蛋白，局部組織的缺血可直接影響創(chuàng)傷愈合的程度及其預(yù)后。它與血管內(nèi)皮細(xì)胞因子（VEGF）、血管形成因子1（Ang1）、堿性成纖維細(xì)胞因子（bFGF）等細(xì)胞因子密切相關(guān)，其中VEGF是一種強(qiáng)效的血管生成促進(jìn)因子，也是最主要的血管生成因子［10］，還具有維持血管的功能。目前，各種促血管生成因子成為臨床治療糖尿病難愈創(chuàng)面的研究熱點(diǎn)。

3創(chuàng)面愈合調(diào)控的神經(jīng)因素

實(shí)驗(yàn)研究表明，神經(jīng)因素亦參與創(chuàng)面愈合調(diào)控的過(guò)程。正常皮膚中可表達(dá)各種類型的神經(jīng)肽(neuropeptides)，這些神經(jīng)肽包括P物質(zhì)(sP)、生長(zhǎng)抑素、神經(jīng)肽Y(NPY)等等，參與皮膚的諸多生理功能(如代謝、免疫等)和病理變化(最重要的即創(chuàng)傷愈合)。

隨著神經(jīng)免疫學(xué)的進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)末梢分泌的感覺(jué)神經(jīng)肽P物質(zhì)可能是介導(dǎo)機(jī)體創(chuàng)傷修復(fù)中神經(jīng)調(diào)控的重要物質(zhì)，是誘導(dǎo)來(lái)源于毛囊隆突部和表皮基底層的表皮干細(xì)胞（ESCs）向創(chuàng)緣表皮聚集、參與創(chuàng)傷愈合的修復(fù)信號(hào)因子。ESCs具有強(qiáng)大的多向分化潛能，可以形成皮膚中所有類型的細(xì)胞；Bickenbach等［11］應(yīng)用Brdu／3HTdr雙標(biāo)法標(biāo)記并連續(xù)觀察，發(fā)現(xiàn)皮膚創(chuàng)傷后，位于毛囊膨大部的ESCs不斷增殖并通過(guò)不對(duì)稱分裂分化為TAC（短暫擴(kuò)充細(xì)胞），后者遷移至創(chuàng)緣，促進(jìn)創(chuàng)面愈合。但促使ESCs遷移、分化的原因還不清楚。糖尿病皮膚創(chuàng)緣sP濃度遠(yuǎn)低于正常水平［12］，這可能是由于糖尿病末梢神經(jīng)病變所致。目前研究發(fā)現(xiàn)［13］，在糖尿病大鼠背部皮膚創(chuàng)傷模型上觀察到外源性sP可以明顯加速糖尿病難愈傷口愈合，提高愈合質(zhì)量，并且觀察到其誘導(dǎo)ESCs向創(chuàng)緣遷移，但其具體機(jī)制不清。令人感興趣的是，最近的研究提示W(wǎng)nt信號(hào)通路參與皮膚發(fā)育和再生修復(fù)過(guò)程，并在表皮干細(xì)胞增殖［14］分化過(guò)程中起重要的調(diào)控作用，我們不知道其中是否存在相關(guān)性。

另外，在傷口愈合過(guò)程中感覺(jué)神經(jīng)肽sP可以促進(jìn)修復(fù)細(xì)胞DNA合成以及創(chuàng)面肌成纖維細(xì)胞的增生，且能促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞增生和新生血管形成，這可能是其促進(jìn)傷口加速收縮和愈合的機(jī)制之一。

因此，神經(jīng)肽通過(guò)啟動(dòng)神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)、誘導(dǎo)趨化ESCs、促進(jìn)傷口收縮及血管新生，參與糖尿病創(chuàng)面愈合的調(diào)控過(guò)程。

4糖基化終末產(chǎn)物相關(guān)學(xué)說(shuō)

晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)一直是近年來(lái)糖尿病及其各類并發(fā)癥的研究熱點(diǎn)，在影響創(chuàng)面愈合方面取得了一定的進(jìn)展。糖尿病患者體內(nèi)的血糖波動(dòng)、胰島素敏感性降低等都可以使非酶促糖基化反應(yīng)加速、AGEs水平升高，干擾內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞間的相互作用，還能使單核巨噬細(xì)胞功能受抑，分泌細(xì)胞因子的能力下降，且在創(chuàng)面浸潤(rùn)的時(shí)間延長(zhǎng)［15］；內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞都是創(chuàng)面愈合過(guò)程中的主要修復(fù)細(xì)胞，兩者膜表面均存在多種AGEs結(jié)合蛋白，AGEs還可抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，并可以誘導(dǎo)其凋亡，而且與作用時(shí)間及含量相關(guān)［16］；糖基化修飾后的堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子促有絲分裂的活性明顯降低，而且，AGEs還能抑制成纖維細(xì)胞合成膠原的能力［17］。

5細(xì)胞凋亡與糖尿病難愈性創(chuàng)面

細(xì)胞凋亡存在于創(chuàng)面愈合的每個(gè)階段，隨著研究的深入逐漸成為研究的新方向和熱點(diǎn)。Bcl2與bax是一對(duì)正負(fù)凋亡調(diào)節(jié)基因，前者抑制細(xì)胞凋亡，后者不僅本身能誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡，而且可以與前者一起調(diào)控細(xì)胞的凋亡。

糖尿病慢性潰瘍創(chuàng)面觀察顯示，與正常糖尿病患者皮膚相比，潰瘍創(chuàng)面凋亡陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量均明顯增多。在正常細(xì)胞到潰瘍組織，bcl2含量逐漸下降而bax蛋白的表達(dá)呈增高趨勢(shì)。難愈性創(chuàng)面的遷延不愈不僅僅和bcl基因家族的表達(dá)有關(guān)［18］，同時(shí)還與營(yíng)養(yǎng)、血供、細(xì)胞因子等其他因素有關(guān)：糖尿病難愈創(chuàng)面組織中抑癌基因p53的表達(dá)增強(qiáng)，下調(diào)bcl2基因的表達(dá)和上調(diào)bax基因的表達(dá)，從而增加細(xì)胞的凋亡率；糖尿病患者血中氧自由基含量明顯增高，使創(chuàng)面組織成纖維細(xì)胞bcl2的表達(dá)下調(diào)［19］；糖尿病難愈創(chuàng)面組織中高血糖可以誘導(dǎo)bax基因的表達(dá)增強(qiáng)；AGEs（糖基化終末產(chǎn)物）可引起氧化因素的高表達(dá)，從而引起bcl2基因的表達(dá)下調(diào)，誘發(fā)細(xì)胞凋亡的發(fā)生，創(chuàng)面細(xì)胞數(shù)目減少，創(chuàng)面難愈［20］；某些細(xì)胞因子，如IL2、IL4、IL7等可促進(jìn)炎癥細(xì)胞bcl2的表達(dá)，TNFα通過(guò)抑制bcl2基因的表達(dá)，來(lái)促進(jìn)凋亡。

6MMPs家族動(dòng)態(tài)平衡與DM難愈性創(chuàng)面修復(fù)

創(chuàng)傷愈合是個(gè)復(fù)雜而有序的生物學(xué)過(guò)程，細(xì)胞移行、肉芽組織的形成、新生血管化以及基質(zhì)的重塑均有賴于細(xì)胞外基質(zhì)(extracellularmatrix．ECM)的可控性代謝。ECM的過(guò)度沉積或降解將致創(chuàng)面修復(fù)異常。

基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetaltoproteinases，MMPs)是一類具有共同生化性質(zhì)的可降解ECM的鋅依賴性肽鏈內(nèi)切酶，是參與ECM降解的主要蛋白酶之一。MMPs可由皮膚的多種細(xì)胞如成纖維細(xì)胞，角化細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞，肥大細(xì)胞，嗜酸性細(xì)胞在特殊信號(hào)如細(xì)胞因子【腫瘤壞死因子(TNFα)，白細(xì)胞介素1β(IL1β)，IL6等】的刺激下產(chǎn)生。按照作用底物可以分為膠原酶，明膠酶，間質(zhì)溶素，膜型MMP等。蛋白酶的激活的調(diào)控有幾種機(jī)制，包括轉(zhuǎn)錄水平，酶原激活和金屬蛋白酶組織抑制物(tissueinhibitorsofmetalloproteases，TIMPs)的調(diào)控。

慢性潰瘍的活檢和傷口滲液顯示高濃度的前炎癥因子、MMPs和低濃度的生長(zhǎng)因子，而可愈性傷口則表現(xiàn)為低濃度的前炎癥因子，MMPs和高濃度的生長(zhǎng)因子［21］。在糖尿病大鼠模型的實(shí)驗(yàn)中，未受損皮膚即存在菲薄的連接組織的破壞。而Wall等［22］對(duì)糖尿病患者未受損皮膚的觀察也提示糖尿病未受損真皮成纖維細(xì)胞中MMP-2，MMP-3增高。在糖尿病難愈性創(chuàng)面中還出現(xiàn)MMP1，MMP2，MMP13水平增高的現(xiàn)象［23］，這可能是由于在角質(zhì)細(xì)胞增殖中的MMP1的表達(dá)有助于重新上皮形成，而在愈合后期，MMP1在上皮中的過(guò)表達(dá)阻礙了基膜形成和肉芽組織形成，影響了組織重塑。在Lobmann等［23］的研究中，糖尿病難愈性創(chuàng)面組織中TIMP2蛋白低于對(duì)照組3倍，但由于TIMP與年齡相關(guān)，故認(rèn)為MMP／TIMP的比例對(duì)反映傷口愈合情況更重要。

目前，對(duì)于糖尿病難愈性創(chuàng)面與MMPs關(guān)系研究的報(bào)道尚少見(jiàn)。MMPs在糖尿病患者創(chuàng)傷前后皮膚組織中時(shí)空表達(dá)異常以及MMPs／TIMP失衡可能是糖尿病創(chuàng)面愈合延遲的重要機(jī)制之一。

7小結(jié)與展望

隨著分子生物學(xué)、免疫學(xué)和遺傳學(xué)等實(shí)驗(yàn)技術(shù)手段的不斷提高與成熟，影響創(chuàng)面愈合的因素正逐個(gè)被發(fā)現(xiàn)。這些領(lǐng)域的研究進(jìn)展為治療糖尿病難愈性創(chuàng)面提供了更廣闊的思路和方式，我們可以期待在不久的將來(lái)，臨床糖尿病難愈性創(chuàng)面的治療必將會(huì)翻開(kāi)新的一頁(yè)，取得更大的進(jìn)步。

【參考文獻(xiàn)】

［1］ChesnoyS，LeePY，HuangL．Intradermalinjectionoftransforminggrowthfactor-betalgeneenhanceswoundhealingingeneticallydiabeticmice［J］．PharmRes，2003，20(3)：345～350．

［2］WertheimerE，SpravchikovN，TrebiczM，eta1．TheregulatlonofskinproliferationanddifferentiationintheIRnullmouse:implicationsforskincomplicationsofdiabetes［J］．Endocrinology，2001，142(3)：1234～1241.

［3］Chun-LiangLin,Jeng-YiWang,Yu-TingHuang,etal.Wnt/beta-CateninSignalingModulatesSurvivalofHighGlucose–StressedMesangialCells［J］.JAmSocNephrol,2006，17（10）：2812～2820.

［4］FathkeC,WilsonL,ShahK,KimB,HockingA,MoonR,IsikF.Wntsignalinginducesepithelialdifferentiationduringcutaneouswoundhealing［J］.BMCCellBiol，2006，7(4)：1～9.

［5］CheonSS,WeiQ,GurungA,YounA,BrightT,PoonR,WhetstoneH,GuhaA,AlmanBABeta-cateninregulateswoundsizeandmediatestheeffectofTGF-betaincutaneoushealing［J］.FASEBJ，2006，20(6):692～701.

［6］YamaguchiY,PasseronT,HoashiT,etal.Dickkopf1(DKK1)regulatesskinpigmentationandthicknessbyaffectingWnt/beta-cateninsignalinginkeratinocytes［J］.FASEBJ，2008，22(4):1009～1020.

［7］ChongZZ，ShangYC，MaieseK.VascularinjuryduringelevatedglucosecanbemitigatedbyerythropoietinandWntsignaling［J］.CurrNeurovascRes，2007，4(3):194～204.

［8］SchrammJC，DinhT，VevesA．Microvascularchangesinthediabeticfoot［J］．Theinternationaljournaloflowerextremitywounds，2006，5(3)：149～159.

［9］Abdul-GhaniM，NawafG，NawafF，ItzhakB，MinuchinO，VardiP．Increasedprevalenceofmicrovascularcomplicationsintype2diabetespatientswiththemetabolicsyndrome［J］．IsrMedAssocJ，2006，8(6)：378～382.

［10］?ZhangF，LeiMP，OswaldTM，eta1．Theeffectofvascularendothelialgrowthfactoronthehea1ingofischaemicskinwounds［J］．BrJPlastSurg，2003,56(4)：334～341.

［11］?BickenbachJR，GrinnelKL．Epidermalstemcells：interactionsindevelopmentalenvironments［J］．Diferentiation，2004，72(8)：371～380．

［12］?GibranNS，JangYC，IsikFF，eta1．Diminishedneuropeptidelevelscontributetotheimpairedcutaneoushealingresponseassociatedwithdiabetesmellitus［J］．JSurgRes，2002，108(1)：122～128.

［13］劉育杰，賴西南，王正國(guó)，等.P物質(zhì)對(duì)糖尿病鼠難愈創(chuàng)面修復(fù)的影響及其機(jī)制的初步研究［J］.中華創(chuàng)傷雜志，2007，23(12)：941～944.

［14］BienzM，Beta-catenin：apivotbetweencelladhesionandWntsignalling［J］．CurrBiol，2005，15(2)：64～67.

［15］LinWD，LuSL，QingC，eta1．Therelationshipofdiabeticnon-healingwoundandAGEs［J］．ChinJClinRehab，2003，7(17)：2491～2493．

［16］LinWD，LuSL，QingC，eta1．TheinhibitioneffectofAGEsonhumanbloodvesselendothelialcells［J］．NatlMedJChina，2003，83(7)：572～576．

［17］DuraisamyY，SlevinM，SmithN，eta1．Effectofglycationonbasicfibroblastgrowthfactorinducedangiogenesisandactivationofassociatedsignaltransductionpathwaysinvascularendothelialcells：possiblerelevancetowoundhealingindiabetes［J］．Angiogenesis，2001，4(4)：277～288．

［18］GalkowskaH，OlszewskiWL，WojewodzkaU．eta1．Expressionofapoptosisandcellcycle-relatedproteinsinepidermisofvenousleganddiabeticfootulcers［J］．Surgery(StLouis)，2003，134(2)：213～220．

［19］李愛(ài)冬，張曉，羊惠君，等．糖尿病大鼠視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞p53、bc12及生長(zhǎng)因子的表達(dá)與細(xì)胞周期阻滯［J］．中華眼底病雜志，2003，19(1)：29～33．

［20］?林煒棟，陸樹(shù)良，青春，等．晚期糖基化終產(chǎn)物修飾人血清白蛋白對(duì)人血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用［J］．中華醫(yī)學(xué)雜志，2003，83(7)：572～576．

［21］?DasuMR，BarrowRE，SpiesM．eta1．Matrixmetalloproteinaseexpressionincytokinestimulatedhumandermalfibroblasts［J］．Burns，2003，29(6)：527～531.

［22］?WallSJ，SampsonMJ，LevellN，eta1．Elevatedmatrixmetalloproteinase-2and-3productionfromhumandiabeticdermalfibroblasts［J］．BrJDermatol，2003，149(1)：13～16.

［23］?LobmannR．AmbroschA，SchultzG，eta1．Expressionofmatrixmetalloproteinasesandtheirinhibitorsinthewoundsofdiabeticandnon-diabeticpatients［J］．Diabetologia，2002，45(7)：1011～1016.