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關鍵詞：氟馬西林；苯二氮；藥物中毒；昏迷

摘要：為探討氟馬西林對診斷及治療藥物中毒所致昏迷患者的有效性及安全性。31例疑苯二氮類(BZs)藥物中毒昏迷患者以氟馬西林0.2mg靜脈注射，以后0.1mg·min-1至總劑量達1mg或患者有反應。注射前后測定鎮(zhèn)靜程度，改善(2級為有反應。結果有反應者23例(A組):均為苯二氮類中毒，除6例因吸入性肺炎需繼續(xù)治療外，余均24h內出院；無反應者8例(B組):僅有2例與苯二氮類中毒有關。全部病例均無明顯藥物不良反應。提示氟馬西林可安全有效地用于診斷及治療藥物中毒所致昏迷。

UseofFlumazenilintheDiagnosisandTreatmentofComaPatientswithSuspectedDrugIntoxication

Abstract：Toevaluatetheefficacyandsafetyofflumazenilinthediagnosisandtreatmentofcomapatientswithsuspecteddrugintoxication.Atotalof31unconsciouspatientswereincluded.Intravenousbolusinjectionsof0.2mgflumazenilweregivenfollowedby0.1mgdoseseveryminuteuntilatotaldoseof1mgwasreachedorproduceda2gradesimprovementinsedationlevelgrades.Thepatientsweredividedintotwogroupsbasedontheirresponsetoflumazenil:groupA,responders(n=23);groupB,nonresponders(n=8).AgoodresponseingroupAallowedustoretrievedruginformationfromthesepatientsoncementalstatushadreturnedtonormal:theyalladmittedtakingbenzodiazepines.Allpatientsweredischargedwithin24hrsexcept6whoneededfurthertreatmentforpneumonia.IngroupBonlytwobloodsamplesofthe8patientswhodidn——respondtoflumazeniltreatmentcontainedbenzodiazepines;theremainingsixwerenegative.Noadversereactionswereobservedinanypatientswhoreceivedflumazenil.Theseresultsindicatethatflumazenilissafeandeffectiveinthediagnosisandtreatmentofdrugintoxicationinducedcoma.

Keywords：flumazenil;benzodiazepine;poisoning

氟馬西林或氟馬西尼(flumazenil)又稱安易醒(anexate)即1，4-咪唑苯二氮,為水溶性苯二氮類藥，是第一個用于臨床的專一的競爭性苯二氮(BZ)受體拮抗劑。通過競爭性置換中樞神經(jīng)系統(tǒng)的苯二氮類受體而拮抗苯二氮類的鎮(zhèn)靜、抗焦慮、肌肉松弛及抗驚厥作用[1]。

苯二氮類藥物是急診最常見的藥物中毒原因之一，其代表藥物有安定、舒樂安定、硝基安定等，雖大部分患者預后良好，但也可引起嚴重甚至致命的合并癥，需臨床做出快速的診斷和積極有效的治療。本文旨在探討氟馬西林在診斷及治療苯二氮類藥物中毒所致昏迷患者的有效性及安全性。

資料與方法

1.病例選擇

1997年8月～1998年12月因急性意識障礙入我院急診科疑藥物中毒而具體藥物不詳、鎮(zhèn)靜程度評分(3分的患者均可入選,如根據(jù)家屬或其他人所提供的病史肯定為非苯二氮類中毒者不入選。

1.1鎮(zhèn)靜程度評分標準

清醒，反應敏捷（0分）；清醒，反應遲鈍（1分）；困倦（2分）；昏睡，能喚醒（3分）；昏睡，不能喚醒（4分）。

1.2Glasgow昏迷程度評分標準

①對語言的反應，無（1分）；有反應但不理解（2分）；理解不恰當（3分）；有些糊涂（4分）；反應正常（5分）。②睜眼，無（1分）；疼痛刺激睜眼（2分）；可根據(jù)指令睜眼（3分）；自發(fā)睜眼（4分）。③運動反應，無（1分）；能外展（2分）；能內屈（3分）；能移動（4分）；能進行定位運動（5分）；根據(jù)指令隨意運動（6分）。

1.3藥物不良反應觀察指標

①胃腸道反應：如惡心、嘔吐；②情緒反應：如激動、不安、流淚、焦慮。

1.4方法

患者洗胃后在支持治療（吸氧、輸液、維持生命體征）同時予氟馬西林0.2mg靜脈注射，以后0.1mg．min-1靜脈注射至患者有反應或總量達1mg,治療前后行鎮(zhèn)靜程度及GCS評分。以鎮(zhèn)靜程度改善≥2分為反應標準。

1.5血液毒物檢測方法

血液樣品經(jīng)有機溶劑或色譜小柱萃取分離等處理，用薄層色譜(TLC)、紫外(UV)、氣相色譜(GC)、液相色譜(HPLC)、氣質聯(lián)用儀（GC/MS）等儀器分析確證。

1.6統(tǒng)計學處理

數(shù)據(jù)用均數(shù)(mean±SD)表示,組內數(shù)據(jù)比較用配對t檢驗。

結果

根據(jù)患者對氟馬西林的反應將其分為2組，A組：有反應者(n=23),男性9例，女性14例，平均年齡為46.36(19.43歲（21歲～83歲）。氟馬西林治療前后鎮(zhèn)靜程度及GCS評分變化見附表。氟馬西林平均用量為0.50±0.26（0.2～1mg)。氟馬西林治療清醒后均承認口服了苯二氮類藥物，其中6例同時服用了苯二氮類和其他藥物(2例服用了酒精，1例服用奮乃靜和多慮平，1例服用了多慮平和安坦，1例服用了芬那露，1例成分不祥)。10例行血液毒物檢測均發(fā)現(xiàn)了苯二氮類藥物。

A組23例患者中10例于清醒后5～30min，平均13±10.37min又陷入昏迷，再次予氟馬西林0.2～0.5mg靜脈注射9例患者仍有反應，1例無反應，該患者24h清醒后發(fā)現(xiàn)其合并了腦梗塞。9例中4例患者清醒后第三次陷入昏迷,再予氟馬西林0.2mg靜脈注射并繼以0.1～0.3mg．h-1持續(xù)靜滴4～5h患者清醒后未再昏迷。23例患者中除6例合并吸入性肺炎需繼續(xù)治療外，余均于24h內出院。

B組：無反應者(n=8),男性3例，女性5例，平均年齡為41.57±12.43歲（21歲～59歲）。氟馬西林用量達1mg后均無反應。用藥前后鎮(zhèn)靜程度及GCS評分變化見附表。8例患者均行血液毒物檢測，2例發(fā)現(xiàn)了苯二氮類藥物，其中1例同時服用了奮乃靜和安坦，該患者靜脈注射氟馬西林1mg后，雖意識無好轉，但呼吸抑制明顯改善，Pao2由40mmHg上升至65mmHg，避免了氣管插管及機械通氣治療，24h后清醒出院。另1例腦CT示合并了腦出血，該患者靜脈注射氟馬西林1mg后鎮(zhèn)靜程度無改善，但GCS評分略有改善，由3分提高至5分。余6例血液毒物檢測未發(fā)現(xiàn)苯二氮類藥物，最后診斷分別為酒精中毒2例、脊髓中毒1例、CO中毒1例、、有機磷中毒1例、速可眠中毒一例。前3例經(jīng)治療好轉出院，后3例搶救無效死亡。

31例患者靜脈注射、點滴氟馬西林后均未出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道反應及激動、不安、流淚、焦慮等情緒反應。

討論

昏迷是急診常見的危重病，能否迅速明確診斷并予正確治療直接關系到患者的生命安危。特異性解毒劑將為中毒昏迷患者的診斷及治療提供有力措施。苯二氮類藥物為我國自殺患者最常用的藥物之一，在藥物中毒所致昏迷中占50%以上。本文31例患者中25例有明確服用了苯二氮類的病史,占80.65%,其中23例(74.19%)對氟馬西林有快速反應，鎮(zhèn)靜程度評分用藥前、后分別為3.73±0.44vs1.04±0.88(P＜0.01),GCS評分分別為4.87±1.98vs12.95±0.98(P＜0.01)，這部分患者神志迅速恢復并且明確了診斷，無需進一步行腦CT、腦脊液穿刺、甚至血、尿毒物鑒定等有創(chuàng)、價格昂貴且延誤治療時機的檢查，證實了氟馬西林在昏迷患者中診斷和治療的重要作用。另2例雖服用了苯二氮患者中診斷和治療的重要作用。另2例雖服用了苯二氮類，但1例合并了腦出血，另一例為多種藥物中毒患者，用氟馬西林1mg后呼吸抑制明顯改善但意識障礙未逆轉，考慮可能與氟馬西林用量不足有關，有作者報道多種藥物中毒患者所需氟馬西林劑量較高，甚至可達10mg[2]。

曾有文獻報道單純苯二氮類中毒對氟馬西林反應的最小劑量為0.2mg，1～2mg通常足以逆轉其意識障礙[3]，如果用藥后2～3min患者無反應，應考慮其他原因[3]。本文23例有反應患者氟馬西林平均用量為0.50±0.26mg，其中2例0.2mg即清醒。8例對氟馬西林1mg無反應患者中6例最后證實為非苯二氮類中毒，另2例如上所述雖服用了苯二氮類，但1例合并了腦出血，另一例為多種藥物中毒患者。

氟馬西林作用的持續(xù)時間受多種因素影響：清除半衰期、劑量及致患者中毒的BZ的清除半衰期。氟馬西林的清除半衰期明顯短于大部分苯二氮類[4],如患者所服BZ劑量大、持續(xù)時間長時用氟馬西林清醒后可再度陷入昏迷。本文有10例患者再昏迷，除1例同時合并腦梗塞外，余9例再次予氟馬西林治療均有效，但仍有4例患者第三次昏迷，予氟馬西林靜注后并維持靜脈點滴神志恢復后未再昏迷，提示防止再昏迷最好的方法為氟馬西林維持靜滴，與文獻報道一致[5]，但有關經(jīng)驗甚少，需積累更多病例進一步深入探討。

文獻報道大多數(shù)患者對治療劑量的氟馬西林耐受良好。最常見的藥物不良反應為激動(6.5%)、不安(4.6%)、流淚(4.2%),焦慮(4.2%)、發(fā)冷(3.3%)[5]，大多數(shù)較輕、持續(xù)時間較短，為突然清醒的情緒反應，無需特殊處理[6]。本文31例患者均未發(fā)生上述藥物不良反應及胃腸道反應。對于多種藥物中毒患者，尤其是BZ合并三環(huán)類抗抑郁藥（TCA）中毒者用氟馬西林需謹慎，因這些患者用藥后可能出現(xiàn)心律失常和驚厥，有些甚至死亡[7]。Weinbroum等[6]認為這些付作用與氟馬西林用量過大有關，減小劑量可能避免。

本研究結果提示：氟馬西林可安全有效地診斷及治療苯二氮類藥物中毒所致昏迷?；杳曰颊呷缫杀蕉愔卸痉R西林可為首選。

參考文獻

1.衣淑珍.專一性苯二氮類拮抗劑─氟馬西尼.中國新藥雜志,1994;3:20～22

2.FantozziR,CaramelliL,BarattiniM,etal.ClinicalexperiencewithRo15-1788(Anexate)inbenzodiazepineandmixeddrugoverdose.Rususcitation,1988;16:79～82

3.AmreinR,hetzelW,HartmannD,etal.Clinicalpharmacologyofflumazenil.EurJAnesthesiol,1988;5(Suppl.2):65～80

4.KlotzU,KantoJ.Pharmacokineticsandclinicaluseofflumazenil.ClinPharmacokinet,1988;14:1～12

5.AmreinR,LeishmanB,BentzingerC,etal.Flumazenilinbenzodiazepineantagonism.Actionandclinicaluseinintoxicationandanaesthesiology.MedToxicol,1987;2:411～429

6.WeinbroumA,RudickV,NevoY,etal.Theuseofflumazenilinthetreatmentofdrugoverdose:aclinicalstudyof110patients.CritCareMed,1996;24:199～206

7.MarchantB,WrayR,leachA,etal:Flumazenilcausingconvulsionsandventriculartachycardial.BrMedJ,1989;299:860.