導(dǎo)語(yǔ)：二磷酸鹽藥物治療軟骨損傷研究論文一文來(lái)源于網(wǎng)友上傳，不代表本站觀點(diǎn)，若需要原創(chuàng)文章可咨詢客服老師，歡迎參考。

【關(guān)鍵詞】軟骨二膦酸鹽(bisphostates，BPs)是近30年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種新藥，始于對(duì)焦磷酸鹽(phosphonophosphinate，PPi)的研究。BPs是PPi的穩(wěn)定類似物，在體外劑量依賴性地抑制羥磷灰石結(jié)晶的生長(zhǎng)，在體內(nèi)抑制異位鈣化。BPs能抑制各種藥物引起的骨吸收，并在體內(nèi)對(duì)鈣代謝有顯著的作用，先后用于異位骨化的治療及骨吸收有關(guān)的疾病，如Paget病、惡性高血鈣、骨髓瘤和骨轉(zhuǎn)移疾病，最近又用于治療骨質(zhì)疏松。但是，BPs是否能預(yù)防骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)骨結(jié)構(gòu)的損傷和關(guān)節(jié)軟骨的塌陷尚在研究之中。近年來(lái)有關(guān)BPs能夠保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨效用有所報(bào)道。1動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有報(bào)道稱在OA發(fā)展過(guò)程中軟骨下骨的重新塑造起著一定的作用。為了證明這個(gè)假設(shè)，Hayami等［1］切斷雄性SD大鼠的右膝前交叉韌帶，造成OA模型組，然后與假手術(shù)組一起，皮下注射一種有效的抑制劑—阿倫膦酸鹽，每周每公斤0.03μg或者0.24μg，術(shù)后2周、10周檢測(cè)軟骨降解和骨贅形成方面的改變，通過(guò)組織形態(tài)學(xué)測(cè)定軟骨下骨和骨贅的變化。通過(guò)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子免疫染色、基質(zhì)金屬蛋白酶9和基質(zhì)金屬蛋白酶13檢測(cè)觀察阿倫膦酸鹽的局部作用，最后由組織學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和膠原降解產(chǎn)物的標(biāo)記物來(lái)決定。結(jié)果證明這兩種劑量對(duì)蛋白軟骨都有保護(hù)作用。因?yàn)榘愳⑺猁}的治療可以減少局部具有活性TGFbeta的釋放，還可能與抑制關(guān)節(jié)軟骨中基質(zhì)金屬蛋白酶9和軟骨下骨中基質(zhì)金屬蛋白酶13表達(dá)有關(guān)。Podworny等［2］學(xué)者為了測(cè)試BPs在兔炎性關(guān)節(jié)炎模型中是否具有保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨這一假設(shè)，通過(guò)在兔膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射角叉藻聚糖造成兔炎性關(guān)節(jié)炎模型，然后分為兩組，在其中一組中皮下注射唑來(lái)膦酸鹽(BPs的一種藥)，4周后觀察標(biāo)本。通過(guò)定性的等級(jí)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，使用光學(xué)顯微鏡來(lái)評(píng)價(jià)關(guān)節(jié)軟骨降解程度和滑膜炎程度，從組織形態(tài)學(xué)上估計(jì)關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨及松質(zhì)骨。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明單純關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射角叉藻聚糖一組的表現(xiàn)以炎性關(guān)節(jié)炎伴有軟骨破壞為主，而注射唑來(lái)膦酸鹽的另外一組表現(xiàn)出的則是部分地保護(hù)了關(guān)節(jié)軟骨，減少其降解，并且軟骨下骨的厚度和松質(zhì)骨的體積也得到了保護(hù)。作者認(rèn)為，保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨的效應(yīng)可以歸功于防止骨的再吸收，通過(guò)改善局部骨軟骨的屏障作用及保持軟骨下骨的完整性和松質(zhì)骨的體積來(lái)實(shí)現(xiàn)。抑制骨的再吸收有可能對(duì)OA的治療有一定的意義。Muehleman等［3］在軟骨基質(zhì)損害的兔模型中使用唑來(lái)膦酸鹽以觀察它對(duì)骨再建的抑制作用。他們把新西蘭大白兔分為四組：a)正常組；b)單純接受關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射木瓜凝乳蛋白酶組(軟骨基質(zhì)降解酶)；c)關(guān)節(jié)腔內(nèi)接受注射木瓜凝乳蛋白酶及同時(shí)皮下注射唑來(lái)膦酸鹽組；d)單純皮下注射唑來(lái)膦酸鹽組。通過(guò)大體觀察、組織學(xué)觀察、生物化學(xué)檢測(cè)蛋白多糖含量來(lái)最終說(shuō)明結(jié)果。每隔一定的時(shí)間段檢測(cè)尿液中的生化標(biāo)志物，其中膠原的水平可以反映軟骨和骨的降解程度。c組與b組相比較關(guān)節(jié)軟骨退化的嚴(yán)重程度大大降低，并且從組織學(xué)上也觀測(cè)到脛骨表面關(guān)節(jié)軟骨退化程度降低。此外，b組尿液中生化標(biāo)志物顯著地增高。作者認(rèn)為在膝關(guān)節(jié)腔中注射木瓜凝乳蛋白酶之后，抑制骨再吸收的原因在于唑來(lái)膦酸鹽的使用。而且，唑來(lái)膦酸鹽并不增加軟骨退變的水平并且似乎具有保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨的作用。Myers等［4］通過(guò)切斷前交叉韌帶造成犬OA模型，在皮下注射NE10035(BPs的一種藥)之后來(lái)檢測(cè)骨組織計(jì)量學(xué)和骨動(dòng)力學(xué)，以確定這種療法能否改變OA的病理變化。他們把10只狗全部切斷前交叉韌帶，其中5只皮下注射NE10035，每周5d，連續(xù)12周，另外5只注射生理鹽水。12周處死后，從組織學(xué)上評(píng)估關(guān)節(jié)軟骨和滑膜濃度，并且測(cè)量關(guān)節(jié)軟骨的水分含量和糖醛酸濃度。結(jié)果表明NE10035能夠顯著地減少軟骨下骨形成和再吸收，在軟骨下骨的轉(zhuǎn)換方面有明顯的意義，但是對(duì)OA關(guān)節(jié)軟骨的病理變化和骨贅的形成沒(méi)有治療意義。2體外培養(yǎng)BPs保護(hù)軟骨蛋白的效應(yīng)不僅僅局限于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，在體外培養(yǎng)中還發(fā)現(xiàn)了BPs對(duì)軟骨細(xì)胞的直接作用。VanOffel等［5］通過(guò)使用不同濃度的氯膦酸鹽、氨羥二磷酸二鈉、利塞膦酸鹽及地塞米松在體外培養(yǎng)和孵化牛軟骨細(xì)胞，結(jié)果證明在軟骨細(xì)胞的成活和增殖方面只有高濃度(大于1×10－6mol/L)的氯膦酸鹽、氨羥二磷酸二鈉和利塞膦酸鹽才能誘導(dǎo)其減退。由地塞米松(1×10－7mol/L)誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育遲緩和凋亡可以通過(guò)添加氨羥二磷酸二鈉(1×10－6mol/L)和利塞膦酸鹽(1×10－8或1×10－6mol/L)來(lái)預(yù)防。由此可以看來(lái)BPs對(duì)體外軟骨細(xì)胞培養(yǎng)來(lái)講其治療量是可靠的。此外，還證實(shí)了通過(guò)補(bǔ)充氨羥二磷酸二鈉和利塞膦酸鹽可以預(yù)防由于使用非甾體類激素引起的軟骨細(xì)胞的發(fā)育遲緩與調(diào)亡。因此提示BPs具有直接保護(hù)軟骨細(xì)胞的作用。Mansfield等［6］在細(xì)胞外應(yīng)用放射性磷酸鈉促使骨骺軟骨細(xì)胞調(diào)亡的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，磷酸鈉離子的堆積在某一特殊時(shí)期可以誘導(dǎo)成熟軟骨細(xì)胞調(diào)亡和細(xì)胞外基質(zhì)礦化。在后續(xù)研究中［7］，他們還研究了阿倫膦酸鹽和磷酸三鈉甲酸鹽(PFA)一磷酸鈉協(xié)同運(yùn)輸?shù)母?jìng)爭(zhēng)性抑制劑對(duì)軟骨細(xì)胞凋亡的影響；ALN和PFA可以顯著地減少軟骨細(xì)胞內(nèi)的無(wú)機(jī)磷酸鹽的總體濃度，抑制無(wú)機(jī)磷酸鹽誘導(dǎo)的細(xì)胞調(diào)亡。3臨床觀察許多學(xué)者［8～12］認(rèn)為，Ⅱ型膠原的降解是OA患者關(guān)節(jié)軟骨破壞的主要原因之一。Garnero等［13］為了評(píng)價(jià)唑來(lái)膦酸鹽短時(shí)效應(yīng)，進(jìn)行了一組雙盲隨機(jī)安慰劑控制研究實(shí)驗(yàn)，給26位活動(dòng)期Paget病合并Ⅱ型膠原降解的患者應(yīng)用了不同劑量的唑來(lái)膦酸鹽。其中，使用一種新的免疫測(cè)定法—測(cè)量尿液中Ⅱ型膠原降解后尾肽(CTXⅡ)的含量來(lái)評(píng)價(jià)Ⅱ型膠原降解的情況。分別在注射唑來(lái)膦酸鹽的5、10、30、60d測(cè)量生物化學(xué)標(biāo)記物，結(jié)果在基線附近Ⅱ型膠原沒(méi)有顯著增加。通過(guò)靜脈注射唑來(lái)膦酸鹽(200mg或400mg)尿液中的CTXⅡ可以短暫減少。最終研究表明，唑來(lái)膦酸鹽不但可以減少骨的吸收而且可以直接降低Paget患者的Ⅱ型膠原的降解，證明BPs具有保護(hù)軟骨細(xì)胞的作用。英國(guó)學(xué)者Spector等［14］為了確定利塞膦酸鹽對(duì)OA患者的療效和安全性，進(jìn)行了為期1年的前瞻性、雙盲、隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究，有輕度至中度OA癥狀的患者(40～80歲)被隨機(jī)分在研究組(口服利塞膦酸鹽5mg或15mg)和安慰劑對(duì)照組中，關(guān)節(jié)腔間隙由X線片評(píng)價(jià)，疼痛、功能及穩(wěn)定性由WOMAC(thewesternontarioandmcmasteruniversitiesosteoarthritisinder，WOMAC)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分評(píng)價(jià)。通過(guò)病人的整體評(píng)價(jià)和輔助行走器的使用情況判斷，那些接受利塞膦酸鹽為15mg的患者，WOMAC指數(shù)明顯改善，特別是生理功能，顯著地改善了全身情況，并且能夠減少輔助行走器的使用。利塞膦酸鹽(15mg)能夠顯著地減少軟骨的降解和防止骨的再吸收，對(duì)這兩種劑量患者都可以很好的耐受。最終結(jié)果證明，骨關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)和自身癥狀都有所改善，這些研究結(jié)果對(duì)將來(lái)OA的治療是有積極作用的。綜上所述，在許多方面揭示了BPs對(duì)軟骨有不同的效果，但兩者之間明確的關(guān)系尚不能界定。不過(guò)，有理由相信隨著對(duì)BPs研究的深入，在預(yù)防和治療方面會(huì)給臨床實(shí)踐帶來(lái)希望?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】［1］HayamiT，PickarskiH，WesolowskiGA，etal.Theroleofsubchondralboneremodelinginosteoarthritis：reductionofcartilagedegenerationandpreventionofosteophyteformationbyalendronateintheratanteriorcruciateligamenttransectionmodel［J］.ArthritisRheum，2004，50(4)：11931206.［2］PodwornyNV，KandelRA，RenlundRC，etal.Partialchondroprotectiveeffect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