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摘要目的：評價復方紅豆杉聯(lián)合化療治療內(nèi)分泌耐藥晚期乳腺癌的療效。方法：回顧性分析２０１７年７月—２０２０年６月寧波市中醫(yī)院腫瘤科收治的３０例內(nèi)分泌耐藥晚期乳腺癌患者臨床數(shù)據(jù)，所有患者化療同時口服復方紅豆杉，記錄近期臨床療效、治療前后中醫(yī)癥狀積分、生存質(zhì)量（ＫＰＳ）評分、Ｔ細胞亞群檢測結(jié)果。結(jié)果：３０例患者近期有效率為５６７％；治療后中醫(yī)癥狀積分低于治療前（Ｐ＜００５），生活質(zhì)量改善率為６３３％。結(jié)論：復方紅豆杉聯(lián)合化療治療內(nèi)分泌耐藥晚期乳腺癌患者效果良好，可改善患者臨床證候和生存質(zhì)量。

關鍵詞:晚期乳腺癌；復方紅豆杉；內(nèi)分泌耐藥；化療；生存質(zhì)量

雌激素依賴型晚期乳腺癌一線首選內(nèi)分泌治療，常用藥物有芳香化酶抑制劑（ＡＩ）阿那曲唑、來曲唑、依西美坦和雌激素受體拮抗劑氟維司瓊。新型藥物ＣＤＫ４／６（細胞周期蛋白依賴性激酶４／６）抑制劑聯(lián)合上述常規(guī)藥物可明顯提高內(nèi)分泌治療的療效［１］。ＡＩ或氟維司瓊聯(lián)合ＣＤＫ４／６抑制劑為２０２１年ＣＳＣＯ指南推薦用藥［１］。內(nèi)分泌治療復發(fā)后疾病快速進展，化療仍是合適的選擇。應用中西醫(yī)結(jié)合方法不斷提高腫瘤內(nèi)科治療療效是本院腫瘤科多年來的堅持。近年來本科室使用全國老中醫(yī)藥專家學術(shù)經(jīng)驗繼承工作指導老師洪善貽教授經(jīng)驗方———復方紅豆杉配合化療治療內(nèi)分泌治療耐藥晚期乳腺癌患者，本文收集２０１７年７月—２０２０年６月臨床數(shù)據(jù)進行回顧性分析，報道如下。

１臨床資料

１.１一般資料

３０例患者均為２０１７年７月—２０２０年６月寧波市中醫(yī)院腫瘤科收治的經(jīng)內(nèi)分泌治療后進展、接受化療的乳腺癌患者，年齡３５～７０歲，平均（５３６５±８３２）歲；其中肺轉(zhuǎn)移１０例，肝轉(zhuǎn)移１０例，腦轉(zhuǎn)移１０例；病理類型均為浸潤性導管癌，化療用ＸＴ方案者１５例，ＧＴ方案者１５例。

１.２診斷標準

西醫(yī)診斷標準與臨床分期符合《臨床腫瘤內(nèi)科手冊》［２］乳腺癌診斷標準和分期。中醫(yī)辨證依據(jù)《中醫(yī)虛證辨證參考標準》［３］為氣虛證：表現(xiàn)有乏力、氣短、少言、自汗。

１.３納入標準

１）符合西醫(yī)診斷標準與中醫(yī)辨證標準；經(jīng)病理學檢查確診乳腺癌，ＨＲ（＋），ＨＥＲ２（－），影像學確診為Ⅳ期［２］，有肝、肺、腦一處或多處轉(zhuǎn)移；２）曾接受過手術(shù)及含蒽環(huán)類輔助化療；３）轉(zhuǎn)移后經(jīng)內(nèi)分泌治療后進展，適合行化療者；４）肝、腎、心臟功能正常；５）預計生存期≥３個月，卡氏評分［２］≥６０分；６）年齡３５～７０歲；７）無結(jié)核病史。

１.４排除標準

１）患第二腫瘤者（原發(fā)）；２）凝血功能障礙者；３）惡液質(zhì)者；４）出現(xiàn)胸腹水者。

２方法

２.１治療方法

采用下列兩種方案之一化療。①ＸＴ：卡培他濱片（國藥準字Ｈ２００７３０２４，上海羅氏制藥有限公司，５００ｍｇ／片）１ｇ／ｍ２口服，每天２次，Ｄ１～１４；多西他賽注射液（國藥準字Ｈ２００２０５４３，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，２０ｍｇ／支）７５ｍｇ／ｍ２或紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）（國藥準字Ｈ２０１８３０４４，石藥集團歐意藥業(yè)有限公司１００ｍｇ／支）２６０ｍｇ／ｍ２，靜脈滴注，Ｄ１。②ＧＴ：吉西他濱注射液（國藥準字Ｈ２００３０１０４，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，２００ｍｇ／支）１ｇ／ｍ２，靜脈滴注，Ｄ１、Ｄ８；多西他賽注射液７５ｍｇ／ｍ２，靜脈滴注，Ｄ１。上述方案以２１ｄ為１個周期；發(fā)生白細胞下降予重組人粒細胞集落刺激因子治療，血小板下降予重組人血小板生成素治療，嘔吐惡心予昂丹司瓊或帕洛諾司瓊治療。全部患者接受２～８個周期化療，每２周期ＣＴ評價發(fā)現(xiàn)進展則停止化療?；熓兹掌鹩柚兴帍头郊t豆杉口服，組成：紅豆杉８ｇ，土貝母３０ｇ，冬凌草３０ｇ，薏苡仁３０ｇ，白術(shù)２０ｇ，黨參２０ｇ，玫瑰花１０ｇ，橘核１０ｇ，日１劑，本院煎藥房煎制成５００ｍＬ，分兩次服，治療期間不間斷。

２.２療效標準

２.２.１近期臨床療效評價標準參照ＲＥＣＩＳＴ１１［４］，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進展。客觀有效＝完全緩解＋部分緩解。臨床受益＝完全緩解＋部分緩解＋穩(wěn)定?；熐芭c化療第２周期后行ＣＴ（飛利浦Ｂｒｉｌｌｉａｎｅｅ６４）胸、腹檢查評價療效［４］。２.２.２中醫(yī)證候療效評價標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［５］。癥狀積分比＝（治療前中醫(yī)癥狀總積分－治療后中醫(yī)癥狀總積分）／治療前中醫(yī)癥狀總積分×１００％。顯效：積分比大于７０％；有效：積分比小于７０％大于等于３０％；無效：積分比小于３０％。２２３生活質(zhì)量療效評價標準參照《實用腫瘤內(nèi)科治療》［６］，顯著改善：ＫＰＳ評分增加≥２０分；改善：ＫＰＳ評分增加≥１０分且＜２０分；穩(wěn)定：ＫＰＳ評分變化在１０分內(nèi)；下降：減少＞１０分。

２３觀察指標及檢測方法

２.３.１中醫(yī)癥狀評分化療前與化療第２周期后按《中醫(yī)虛證辨證參考標準》［３］中氣虛證辨證，根據(jù)癥狀重、中、輕、無分別計３、２、１、０分。２３２生活質(zhì)量評分化療前與第２周期后用Ｋａｒｎｏｆｓｋｙ（ＫＰＳ）［７］功能狀態(tài)評分標準行生活質(zhì)量評價。２.３.３Ｔ淋巴細胞亞群化療前與第２周期后用流式細胞儀檢測Ｔ淋巴細胞亞群（ＣＤ＋３、ＣＤ＋４、ＣＤ＋８），計算ＣＤ＋４／ＣＤ＋８。

２.４統(tǒng)計學方法

應用ＳＰＳＳ２２０軟件行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差（ｘ±ｓ）表示，行ｔ檢驗。以Ｐ＜００５為具有統(tǒng)計學差異。

３結(jié)果

３.１近期臨床療效

３０例患者中完全緩解１例，部分緩解１６例，穩(wěn)定１０例，進展３例，客觀有效率５６７％，臨床受益率９００％。

３.２中醫(yī)證候療效

３０例患者中，顯效１７例，有效１１例，無效２例，總有效率為９３３％。治療２個周期后癥狀積分低于治療前（Ｐ＜００５），見表１。

３.３生活質(zhì)量療效

３０例患者中，顯著改善９例，改善１０例，穩(wěn)定６例，下降５例；總改善率為６３３％。治療２個周期后ＫＰＳ評分為（８２５１±３４７）分。見表２。注：與治療前比較，?Ｐ＜００５

３.４治療前后

Ｔ細胞亞群檢測結(jié)果治療后較治療前Ｔ細胞亞群變化不顯著。見表３

４討論

近年來激素受體陽性晚期乳腺癌患者使用內(nèi)分泌治療獲得了很好的療效，但內(nèi)分泌治療耐藥后，疾病進展迅速甚至出現(xiàn)有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，仍需化療［１］，但化療療效瓶頸多年來無法突破；而這類患者往往體質(zhì)虛弱，氣虛證候明顯，不能耐受多次化療。以中西醫(yī)結(jié)合方法提高療效是本院腫瘤科研究的重要課題。應用中醫(yī)藥可顯著改善患者氣虛證候，提高患者生活質(zhì)量，從而使患者更好的耐受化療。乳腺癌在中醫(yī)學中有“乳石癰”“乳巖”等稱謂。明代醫(yī)家張景岳指出：“凡脾胃不足及虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病”。洪善貽教授是第３批全國老中醫(yī)藥專家學術(shù)經(jīng)驗繼承工作指導老師，２０１８年全國名老中醫(yī)藥專家傳承工作室建設項目專家，臨床診治乳腺癌經(jīng)驗豐富。洪善貽教授認為本病以肝郁脾虛為本，氣滯、痰凝、濕熱、癌毒為標。因虛致實，常呈虛實夾雜之證。法隨證立，方從法出，復方紅豆杉以紅豆杉、土貝母、冬凌草為君，三者皆為化痰解毒抗癌之要藥，味苦、性微寒，消瘕聚、化癥積；薏苡仁為臣，清濕熱、泄?jié)岫?；橘核、玫瑰花伍用黨參、白術(shù)，疏肝理氣健脾共為佐使。全方緊扣乳腺癌病機，攻邪不傷正，養(yǎng)正不留邪，攻補兼施，共奏健脾疏肝、行氣化濕、消痰解毒之功。方中多味中藥均具有抗腫瘤成分，如土貝母皂苷可抑制乳腺癌細胞增殖［８］；冬凌草甲素可誘導細胞凋亡、并降低腫瘤細胞端粒酶活性［９］；薏苡仁含多糖葡聚糖及酸性多糖Ⅱａ、Ⅱｂ，具有抗補體作用［１０］；白術(shù)、黨參可增強免疫力，提高自然殺傷細胞活性與巨噬細胞吞噬能力［１０］；橘核中檸檬苦素類物質(zhì)、玫瑰花中香茅醇和丁香油酚均具有抗癌活性［１１］。前期本課題組研究證實上述藥物組方通過Ｗｎｔ／β－連環(huán)蛋白（Ｗｎｔ／β－ｃａｔｅｎｉｎ）信號通路干預乳腺癌細胞增殖的機制與抑制瘤體中β－連環(huán)蛋白（β－ｃａｔｅｎｉｎ）表達、上調(diào)Ｅ－鈣粘蛋白（Ｅ－ｃａｄ）表達，下調(diào)波形蛋白（Ｖｉｍｅｎｔｉｎ）表達有關［１２］；配合化療治療晚期三陰性乳腺癌療效好于單純化療［１３］。晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥后治療總體療效不容樂觀。有臨床研究顯示，化療對于晚期乳腺癌近期有效率為３２６％～４３０％［１４］，中位無進展生存期（ＰＦＳ）５８～７２個月［１５］。本觀察中近期療效高于以往臨床研究，治療后乏力、氣短、少言、自汗中醫(yī)癥狀積分低于治療前；證明復方紅豆杉能提高化療療效，改善中醫(yī)癥狀，提高患者生活質(zhì)量。本回顧性研究不足之處在于入組病例較少，今后還需進一步擴大樣本量，深入挖掘更多療效相關因素。

參考文獻

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作者：董晶 施航 陸寧 單位：浙江中醫(yī)藥大學附屬寧波市中醫(yī)院腫瘤科